Nintedanib

Nintedanib
Nazewnictwo
	Inne nazwy i oznaczenia
farm.	łac. nintedanibum, nawy handlowe: Vargatef, Ofev
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C31H33N5O4
Masa molowa	539,62 g/mol
Wygląd	żółty proszek
	Identyfikacja
Numer CAS	656247-17-5
PubChem	9809715
DrugBank	DB09079
SMILES
	CN1CCN(CC1)CC(=O)N(C)C2=CC=C(C=C2)N/C(=C\3/C4=C(C=C(C=C4)C(=O)OC)NC3=O)/C5=CC=CC=C5
InChI
	InChI=1S/C31H33N5O4/c1-34-15-17-36(18-16-34)20-27(37)35(2)24-12-10-23(11-13-24)32-29(21-7-5-4-6-8-21)28-25-14-9-22(31(39)40-3)19-26(25)33-30(28)38/h4-14,19,32H,15-18,20H2,1-3H3,(H,33,38)/b29-28-
	InChIKey
	XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N
Właściwości
	Gęstość
	1,3 g/cm³; ciało stałe
	Rozpuszczalność w wodzie
	0,0398 mg/ml
Temperatura wrzenia	742,2 °C (760 mmHg)
logP	3,29
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Boehringer Ingelheim [dostęp: 2015-10-21]
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki
Niebezpieczeństwo
Zwroty H	H360, H373
Zwroty P	P201, P202, P260, P281, P308+P313, P405, P501
	NFPA 704
Na podstawie podanej karty charakterystyki	1 1 0
Dawka śmiertelna	LD50 > 2,0 g/kg (szczur, doustnie); LD50 > 2,0 g/kg (mysz, doustnie)
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	L01EX09
Stosowanie w ciąży	kategoria 1B
Farmakokinetyka
Procent wchłaniania	60%
Biodostępność	4,7%
Okres półtrwania	9,5 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	97,8%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	0,65% z moczem, 93,4% z kałem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
Objętość dystrybucji	1050
	Multimedia w Wikimedia Commons

Nintedanib (łac. nintedanibum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy indoli podstawionych resztą kwasu karboksylowego mający w swojej strukturze pierścień piperazynowy oraz anilinowy.

Jeden z dwóch leków zarejestrowanych w leczeniu samoistnego włóknienia płuc, stosowany również jako lek w niedrobnokomórkowym raku płuca.

Jest inhibitorem kinazy białkowej z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3).

Występowanie

Nintedanib jest syntetycznym związkiem chemicznym i nie występuje naturalnie^[6].

Historia

Nintedanib został stworzony przez Boehringer Ingelheim w 1998^[6]. Został zarejestrowany 15 października 2014 w leczeniu samoistnego zwłóknienia płuc Stanach Zjednoczonych (jednocześnie z pirfenidonem)^[7], natomiast w Unii Europejskiej 27 listopada 2014 w leczeniu raka płuc^[8], a 19 stycznia 2015 w leczeniu samoistnego zwłóknienia płuc^[9].

Kluczowe badania kliniczne

Kluczowe badania kliniczne z zastosowaniem nintedanibu^[6]:


Akronim badania	Nazwa badania	Czas obserwacji	Wskazania	Miejsce publikacji	Liczba przebadanych pacjentów	Wyniki badania
LUME-Lung 1	Multicentre, Randomised, Double-blind, Phase III Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Oral BIBF 1120 Plus Standard Docetaxel Therapy Compared to Placebo Plus Standard Docetaxel Therapy in Patients With Stage IIIB/IV or Recurrent Non Small Cell Lung Cancer After Failure of First Line Chemotherapy		niedrobnokomórkowy rak płuca stadium IIIB/IV progresja po chemioterapii pierwszego rzutu	The Lancet Oncology^[10]	1314	wyższa liczba obiektywnych odpowiedzi (ORR) 0,7 miesiąca dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS) 1 miesiąc dłuższe przeżycie całkowite (OS)
LUME-Lung 2	Multicenter, Randomized, Double-blind, Phase III Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Oral BIBF 1120 Plus Standard Pemetrexed Therapy Compared to Placebo Plus Standard Pemetrexed Therapy in Patients With Stage IIIB/IV or Recurrent Non Small Cell Lung Cancer After Failure of First Line Chemotherapy		gruczolakorak płuca stadium IIIB/IV progresja po chemioterapii pierwszego rzutu	Journal of Clinical Oncology^[11]	713	porównywalna liczba obiektywnych odpowiedzi (ORR) 0,8 miesiąca dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS) porównywalne przeżycie całkowite (OS)
INPULSIS-1	A 52 Weeks, Double Blind, Randomized, Placebo-controlled Trial Evaluating the Effect of Oral BIBF 1120, 150 mg Twice Daily, on Annual Forced Vital Capacity Decline, in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)	1 rok	samoistne włóknienie płuc FVC > 50% wartości należnej DLCO 30–79% wartości należnej	The New England Journal of Medicine^[12]	515	125,3 ml mniejszy roczny spadek FVC brak zmniejszenia czasu do pierwszego zaostrzenia brak zmniejszenia śmiertelności brak poprawy w Kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ)
INPULSIS-2	A 52 Weeks, Double Blind, Randomized, Placebo-controlled Trial Evaluating the Effect of Oral BIBF 1120, 150 mg Twice Daily, on Annual Forced Vital Capacity Decline, in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)	1 rok	samoistne włóknienie płuc FVC > 50% wartości należnej DLCO 30–79% wartości należnej	The New England Journal of Medicine^[12]	552	93,7 ml mniejszy roczny spadek FVC brak zmniejszenia czasu do pierwszego zaostrzenia brak zmniejszenia śmiertelności 1,43 pkt poprawa w Kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ)

Mechanizm działania

Nintedanib jest inhibitorem kinazy białkowej z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) oraz receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3)^[13].

Zastosowania

Wskazania

Samoistne włóknienie płuc

Leczenie samoistnego włóknienia płuc u dorosłych^[14].

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Leczenie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca o utkaniu gruczolakoraka, lub jego miejscowej wznowy po chemioterapii pierwszego rzutu, w skojarzeniu z docetakselem^[15].

Interakcje

Nintedanib jest substratem dla glikoproteiny P i jego stosowanie z jej silnymi inhibitorami może zwiększyć ekspozycję na nintedanib, natomiast stosowanie z jej silnymi induktorami mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień i stosowanie leki przeciwkrzepliwych powinny być starannie monitorowane.

Leki, których stosowanie jednocześnie z nintedanibem, może prowadzić do niekorzystnych interakcji lekowych^[16]: abirateron, acenokumarol, amiodaron, apiksaban, ardeparyna, argatroban, biwalirudyna, certoparyna, cyklosporyna, dabigatran, dalteparyna, danaparoid, desirudyna, diltiazem, dronedaron, drotrekogina alfa, dziurawiec zwyczajny, enoksaparyna, erytromycyna, etrawiryna, fenindion, fenprokumon, fenytoina, fondaparynuks, fosfenytoina, heparyna, itrakonazol, iwakaftor, karbamazepina, ketokonazol, klarytromycyna, kobicystat, koniwaptan, lepirudyna, lomitapid, nadroparyna, nilotynib, parnaparyna, primidon, ranolazyna, rewiparyna, rivaroksaban, ryfampicyna, symeprewir, telaprewir, tikagrelor, tinzaparyna, werapamil, warfaryna.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku oraz sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności^[14]^[15]:

znana nadwrażliwość na nintedanib lub którykolwiek ze składników pomocniczych
znana nadwrażliwość na orzechy ziemne
znana nadwrażliwość na soję
ciąża i okres karmienia piersią
okres 4 tygodni po zabiegu operacyjnym w obrębie jamy brzusznej
umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych^[14]^[15]:

Definicje częstości występowania zdarzeń niepożądanych
bardzo często	≤1/10
często	≥1/100 – <1/10
niezbyt często	≥1/1000 – <1/100
rzadko	≥1/10 000 – <1/1000
bardzo rzadko	<1/10 000

Zaobserwowane działania niepożądane
Układ	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia	posocznica	częste
	ropnie
	gorączka neutropeniczna
Krew i układ limfatyczny	neutropenia	bardzo częste
Metabolizm i odżywianie	utrata apetytu	bardzo częste
	zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej	bardzo częste
	odwodnienie	częste
Układ nerwowy	neuropatia	bardzo częste
Układ naczyniowy	krwawienie	bardzo częste
	żylna choroba zakrzepowo-zatorowa	częste
	nadciśnienie tętnicze	częste
Układ pokarmowy	bóle brzucha	bardzo częste
	nudności
	wymioty
	biegunka
	perforacja przewodu pokarmowego	niezbyt częste
Wątroba i drogi żółciowe	zwiększenie aktywności AlAT	bardzo częste
	zwiększenie aktywności AspAT
	zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej
	hiperbilirubinemia	częste
Skóra i tkanka podskórna	zapalenie błon śluzowych	bardzo częste
Skóra i tkanka podskórna	wysypka	bardzo częste

Dawkowanie

Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przedstawia się następująco^[14]^[15]:

Osoby dorosłe

Wskazanie	Dawkowanie
samoistne włóknienie płuc	150 mg co 12 godzin 100 mg co 12 godzin w przypadku nietolerancji wyższej dawki
niedrobnokomórkowy rak płuca	200 mg co 12 godzin, w dniach 2–21, standardowego 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Dzieci i młodzież

Nintedanibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki nintedanibu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:

Klirens kreatyniny	Dawkowanie
30–80 ml/min	dawka bez zmian
<30 ml/min	nie stosować

Zaburzenia czynności wątroby

Skala Childa-Pugha	Dawkowanie
A	dawka bez zmian
B	nie stosować
C	nie stosować

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^[14]^[15].

Ciąża i okres karmienia piersią

Ciąża

Nintedanib jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na możliwość uszkodzenia płodu. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem należy rozważyć przerwanie leczenia^[14]^[15].

Okres karmienia piersią

Nie ma danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego matabolitów do mleka ludzkiego, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych przenikania do mleka zwierząt laboratoryjnych, podczas karmienia piersią należy przerwać leczenie nintedanibem^[14]^[15].

Sposób zażywania

Nintedanib jest podawany dwa razy na dobę, w odstępach około dwunastogodzinnych, doustnie, razem z posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości (nie wolno ich żuć lub kruszyć), popijając wodą^[14]^[15].

Przedawkowanie

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu nintedanibu. W opisanych dwóch przypadkach przedawkowania nintedanibu maksymalna przyjęta dawka wynosiła 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie 8 dni i żaden z pacjentów nie doznał trwałego uszczerbku na zdrowiu^[14]^[15].

Przypisy

↑ ^a ^b Karta charakterystyki leku Ofev. Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, 2015-03-06. [dostęp 2015-10-21]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-03-04)]. (ang.).
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Nintedanib, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB09079 (ang.).
↑ ^a ^b BIBF1120 (CAS 656247-17-5). Santa Cruz Biotechnology. [dostęp 2015-10-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-04-18)]. (ang.).
↑ Overview of new ATC.. WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology, 2015-04-29. [dostęp 2015-10-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (2015-10-26)]. (ang.).
↑ CID 9809715, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID: 9809715 (ang.).
↑ ^a ^b ^c Gerald J.G.J. Roth Gerald J.G.J. i inni, Nintedanib: From Discovery to the Clinic, „Journal of Medicinal Chemistry”, 58 (3), 2015, s. 1053–1063, DOI: 10.1021/jm501562a, PMID: 25474320 (ang.).
↑ FDA approves Ofev to treat idiopathic pulmonary fibrosis. FDA News Release, 2014-10-15. [dostęp 2015-10-29]. (ang.).
↑ Vargatef® (nintedanib*) approved in the EU for lung cancer patients with advanced adenocarcinoma after first-line chemotherapy. Boehringer Ingelheim, 2014-11-27. [dostęp 2015-10-29]. (ang.).
↑ OFEV® (nintedanib*) approved in the EU for the treatment of IPF. Boehringer Ingelheim, 2015-01-19. [dostęp 2015-10-29]. (ang.).
↑ M. Reck, R. Kaiser, A. Mellemgaard, J.Y. Douillard i inni. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. „Lancet Oncol”. 15 (2), s. 143–155, 2014. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70586-2. PMID: 24411639.
↑ Nasser H.N.H. Hanna Nasser H.N.H. i inni, Lume-lung 2: A multicenter, randomized, double-blind, phase III study of nintedanib plus pemetrexed versus placebo plus pemetrexed in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy., „Journal of Clinical Oncology”, 31 (suppl abstr 8034), 2013 [zarchiwizowane z adresu 2015-10-29] (ang.).
↑ ^a ^b L. Richeldi, R.M. du Bois, G. Raghu, A. Azuma i inni. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. „N Engl J Med”. 370 (22), s. 2071–2082, maj 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1402584. PMID: 24836310.
↑ P. Stopfer, K. Rathgen, D. Bischoff, S. Lüdtke i inni. Pharmacokinetics and metabolism of BIBF 1120 after oral dosing to healthy male volunteers. „Xenobiotica”. 41 (4), s. 297–311, 2011. DOI: 10.3109/00498254.2010.545452. PMID: 21204634.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals: Charakterystyka produktu lecznicznego Ofev. Europejska Agencja Leków. [dostęp 2015-10-21].
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals: Charakterystyka produktu lecznicznego Vargatef. Europejska Agencja Leków. [dostęp 2015-10-21].
↑ Drugs and Supplements Nintedanib (Oral Route). Mayo Clinic, 2015-04-01. [dostęp 2015-10-29].

Linki zewnętrzne

Aktualne badania kliniczne nintedanibu. ClinicalTrials.gov. (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[MSDS-1] Karta charakterystyki leku Ofev. Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, 2015-03-06. [dostęp 2015-10-21]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-03-04)]. (ang.).

[DB-2] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g Nintedanib, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB09079 (ang.).

[SCB-3] BIBF1120 (CAS 656247-17-5). Santa Cruz Biotechnology. [dostęp 2015-10-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (2016-04-18)]. (ang.).

[ATC-4] Overview of new ATC.. WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology, 2015-04-29. [dostęp 2015-10-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (2015-10-26)]. (ang.).

[PubChem-5] CID 9809715, [w:] PubChem [online], United States National Library of Medicine, CID: 9809715 (ang.).

[Nintedanib-6] Gerald J.G.J. Roth Gerald J.G.J. i inni, Nintedanib: From Discovery to the Clinic, „Journal of Medicinal Chemistry”, 58 (3), 2015, s. 1053–1063, DOI: 10.1021/jm501562a, PMID: 25474320 (ang.).

[FDA-7] FDA approves Ofev to treat idiopathic pulmonary fibrosis. FDA News Release, 2014-10-15. [dostęp 2015-10-29]. (ang.).

[EMA_1-8] Vargatef® (nintedanib*) approved in the EU for lung cancer patients with advanced adenocarcinoma after first-line chemotherapy. Boehringer Ingelheim, 2014-11-27. [dostęp 2015-10-29]. (ang.).

[EMA_2-9] OFEV® (nintedanib*) approved in the EU for the treatment of IPF. Boehringer Ingelheim, 2015-01-19. [dostęp 2015-10-29]. (ang.).

[LUME-Lung_1-10] M. Reck, R. Kaiser, A. Mellemgaard, J.Y. Douillard i inni. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. „Lancet Oncol”. 15 (2), s. 143–155, 2014. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70586-2. PMID: 24411639.

[LUME-Lung_2-11] Nasser H.N.H. Hanna Nasser H.N.H. i inni, Lume-lung 2: A multicenter, randomized, double-blind, phase III study of nintedanib plus pemetrexed versus placebo plus pemetrexed in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy., „Journal of Clinical Oncology”, 31 (suppl abstr 8034), 2013 [zarchiwizowane z adresu 2015-10-29] (ang.).

[Impulsis-12] L. Richeldi, R.M. du Bois, G. Raghu, A. Azuma i inni. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. „N Engl J Med”. 370 (22), s. 2071–2082, maj 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1402584. PMID: 24836310.

[Stopfer-13] P. Stopfer, K. Rathgen, D. Bischoff, S. Lüdtke i inni. Pharmacokinetics and metabolism of BIBF 1120 after oral dosing to healthy male volunteers. „Xenobiotica”. 41 (4), s. 297–311, 2011. DOI: 10.3109/00498254.2010.545452. PMID: 21204634.

[Ofev-14] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals: Charakterystyka produktu lecznicznego Ofev. Europejska Agencja Leków. [dostęp 2015-10-21].

[Vargatef-15] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals: Charakterystyka produktu lecznicznego Vargatef. Europejska Agencja Leków. [dostęp 2015-10-21].

[Mayo-16] Drugs and Supplements Nintedanib (Oral Route). Mayo Clinic, 2015-04-01. [dostęp 2015-10-29].

[1]