Մասնակից:Հարութ Հարությունյան/Ավազարկղ

Ցիտարաբին, հայտնի է նաև որպես ցիտոզին արաբինոզիդ (անգլ.՝ ara-C), քիմիոթերապիայի դեղամիջոց է, որ օգտագործվում է սուր միելոբլաստային լեյկոզի (ՍՄԼ), սուր լիմֆոբլաստային լեյկոզի (ՍԼԼ), քրոնիկ միելոբլաստային լեյկոզի (ՔՄԼ) և ոչ Հոջկինյան լիմֆոմայի (ՈՀԼ) բուժման մեջ^[1]։ Դա տրվում է հիվանդին ներերակային ու ենթամաշկային ներարկումների, կամ դեպի գլխուղեղ-ողնուղեղային հեղուկ դեղի ներմուծման միջոցով^[1]։ Ցիտարաբինն ունի լիպոսոմային կառուցվածք, որի շնորհիվ կան նախնական ապացույցներ ուղեղապատյանների ներգրավմամբ լիմֆոմայի դեպքում ցիտարաբինով բուժման ավելի լավ արդյունքների մասին^[1]։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են ոսկրածուծի սուպրեսիան (միելոտիքսիկություն), փսխումը, լուծը, լյարդային խնդիրները, ցանը, բերանի խոռոչում խոցային գոացությունները և արյունահոսությունը^[1]։ Այլ լուրջ կողմնակի երևույթները ներառում են գիտակցության կորուստը, թոքային հիվանդությունները և ալերգիկ ռեակցիաները^[1]։ Հղիության ընթացքում դեղորայքի օգտագործումը կարող է վնաս հասցնել պտղին^[1]։ Ցիտարաբինը պատկանում է հակամետաբոլիտներին և նուկլեոզիդի անալոգներին պատկանող դեղամիջոցների ընտանիքներին^[2]։ Ազդեցությունը թողնում է ԴՆԹ պոլիմերազ ֆերմենտին ընկճելու շնորհիվ^[1]։

Ցիտարաբինն արտոնագրվել է 1960 թվականին և թույլատրվել է բժշկական օգտագործման համար 1969 թվականին^[3]։ Այն ընդգրկված է ԱՀԿ-ի (Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպություն) հիմնական դեղանյութերի ցանկում (World Health Organization's List of Essential Medicines), և առողջապահության համակարգում անհրաժեշտ ամենաարդյունավետ ու անվտանգ դեղամիջոցներից է^[4]։ Զարգացած երկրներում ցիտարաբինի մեկ 500մգ սրվակի մեծածախ արժեքը կազմում է 4,27-5,70 ամերիկյան դոլար։^[5] Այս դեղաչափը Միացյալ Թագավորությունում կազմում է շուրջ 50 ֆունտ ստերլինգ, մինչդեռ լիպոսոմային ձևը կազմում է 1223,75 ֆունտ ստերլինգ ամեն 50 մգ սրվակի համար^[2]։

Բժշկական կիրառություն

Ցիտարաբինը հիմնականում կիրառվում է սուր միելոբլաստային լեյկոզի, սուր լիմֆոբլաստային լեյկոզի(ՍԼԼ) և լիմֆոմաների դեպքում^[6], որոնց դեպքում այն հանդիսանում է ինդուկցված քիմիոթերապիայի առանցքային միջոցը։

Ցիտարաբինը ցուցաբրում է նաև հակավիրուսային ակտիվություն և օգտագործվում է համակարգային հերպեսվիրուսային ինֆեկցիաների բուժման համար։ Ինչևիցե, ցիտարաբինը այդ հարցում շատ ընտրողական չէ և հարուցում է ոսկրածուծի սուպրեսիա (ճնշում) և բազմաթիվ այլ կողմնակի ազդեցություններ։ Հետևաբար ara-C-ն իր թունավոր ազդեցության պատճառով մարդու համար արդյունավետ հակավիրուսային միջոց չէ^[7] և սովորաբար օգտագործվում է արյունաբանական քաղցկեղների քիմիոթերապևտիկ բուժումների ժամանակ։

Ցիտարաբինը նաև օգտագործվում է նյարդային համակարգի ուսումնասիրությունների մեջ կուլտուրայում գլիալ բջիջների տարբերակումը կարգավորելու համար։ Գլիալ բջիջների քանակն ունի կարևոր դեր նեյրոնների վրա։

Կողմնակի ազդեցություններ

Ցիտարաբինի ցուցաբերած յուրահատուկ թունայնության օրինակ է ուղեղիկային թունավորումը, երբ այն տրվում է բարձր դեղաչափերով, դա էլ կարող է հանգեցնել ատաքսիայի։ Այն կարող է առաջացնել գրանուլոցիտոպենիա (գրանուլոցիտների քանակի նվազում) և օրգանիզմի պաշտպանողական այլ խանգարումների, որոնք էլ կարող են հանգեցնել վարակների։ Այս դեղամիջոցն ունակ է առաջացնելու նաև թրոմբոցիտոպենիա (թրոմբոցիտների քանակի նվազում), ինչն էլ իր հերթին կարող է բերել արյունահոսությունների առաջացման։

Թունայնություն․ լեյկոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա, սակավարյունություն, ստամոքս-աղիքային խանգարումներ, բերանաբորբեր, շաղկապենաբորբ, պնևմոնիտ, տենդ,դերմատիտ, ափ-ներբանային էրիթրոդիզէսթեզիա։ Հազվադեպ միելոպաթիայի մասին հաղորդվել է ցիտարաբինի բարձր դեղաչափերի կամ հաճախակի ինտրատեկալ ներմուծումների դեպքում^[8]։

Ցիտարաբինի ուղեցույցներով որոշված բարձր դեղաչափերի օգտագործման ժամանակ կարող է առաջանալ գլխուղեղային և ուղեղիկային դիսֆունկցիաներ, ակնային և թոքային թունավորություններ, ստամոքս-աղիքային ուղու բազմաթիվ խոսցոտումներև ծայրամասային նեյրոպաթիա (հազվադեպ)։

Կողմնակի երևույթների կանխարգելման և բուժիչ ազդեցության բարձրացման նպատակով գնահատվել են այս դեղանյութի տարբեր ածանցյալներ (ներառյալ ամինաթթուն, սպիտակուցը, ճարպաթթուն, ֆոսֆատները), ինչպես նաև ներմուծման տարբեր ուղիները^[9]։

Ազդեցության մեխանիզմ

Ցիտոզին արաբինոզիդը կազմված է ցիտոզինային հիմքից և արաբինոզ ածխաջրից։ Դա հակամետաբոլիկ բաղադրիչ է, որն ունի 1β-արաբինոֆուրանոզիլցիտոզին քիմիական անվանում։ Որոշ ջրային սպունգներ, որոնց մոտ ի սկզբանե հայտնաբերվել է, օգտագործում են արաբինոզիդ ածխաջրերին տարբեր միացությունների կազմավորման համար (չի հանդիսանում ԴՆԹ-ի բաղադրիչ)։ Ցիտոզին արաբինոզիդը բավականին նման է մարդու ցիտոզին դեօքսիռիբոզին (դեօքսիցիտիդին), որպեսզի հնարավոր լինի նրան ընդգրկել մարդու ԴՆԹ-ի կազմի մեջ, սակայն բավականին տարբեր են, որպեսզի հանգեցնի բջջի մահվան։ Ցիտոզին արաբինոզիդը խանգարում է ԴՆԹ-ի սինթեզը։ Նրա ազդեցությունը իրականացվում է ցիտոզին արաբինոզիդ եռֆոսֆատի արագ փոխարկվելու շնորհիվ, որը վնասում է ԴՆԹ-ն, երբ բջջի կենսացիկլը գտնվում է S փուլում (ԴՆԹ-ի սինթեզ)։ Այդ պատճառով ավելի խոցելի են արագ կիսվող բջիջները, որոնց միտոզի համար հարկավոր է ԴՆԹ-ի կրկնապատկում։ Ցիտոզին արաբինոզիդն ընկճում է և՛ ԴՆԹ^[10], և՛ ՌՆԹ պոլիմերազաներին, նուկլեոտիդ ռեդուկտազային, որոնք անհրաժեշտ են ԴՆԹ-ի սինթեզի համար։ Ցիտարաբինը քաղկեղի ժամանակ կիրառվող առաջին դեղամիջոցներից է, որը փոխում է նուկլեոզիդների ածխաջրային բաղադրիչը։ Քաղցկեղային այլ դեղորայքները ձևափոխում են կառուցվածքային հենքը^[11]։

Ցիտարաբինը հաճախ օրգանիզմ է ներմուծվում կաթիլային ներերակային ներարկումների միջոցով, որին հաջորդում է երկֆազային դուրս բերումը՝ ��կզբնական շրջանում արտազատման բարձր արագություն հետո դեղանյութի ավելի դանդաղ արտազատում^[12]։ Ցիտարաբինը տեղափոխվում է դեպի բջիջներ գլխավորապես hENT-1-ի (անգլ.՝ human equilibrative nucleoside transporter-1, մարդու հավասարակշռված նուկլեոզիդային փոխադրող-1) միջոցով^[13]։ Դեղամիջոցը դեօքսիցիտիդին կինազ ֆերմենտի ազդեցությամբ ենթարկվում է մոնոֆոսֆորիլացման, և, ի վերջո, վերածվում է ցիտարաբին-5՛-եռֆոսֆատի, որը հանդիսանում է նյութափոխանակության ակտիվ արգասիք, և ԴՆԹ-ի սինթեզի ժամանակ միանում է ԴՆԹ-ին։

Հաղորդվել են կայունության առաջացման տարբեր մեխանիզմների մասին^[14]։ Ցիտարաբինն արյան շիճուկում արագ դեզամինացվում է ցիտիդին դեամինազի, որը հանդիսանում է ուրացիլի ոչ ակտիվ ածանցյալը։ Ցիտարաբին-5՛-մոնոֆոսֆատը դեզամինացվում է դեօքսիցիտիդիլատ դեամիազ ֆերմենտի ազդեցությամբ՝ առաջացնելով ոչ ակտիվ ուրիդին-5՛-մոնոֆոսֆատ ածանցյալի առաջացմանը^[15]։ Ցիտարաբի-5՛-տրիֆոսֆատը հանդիսանում է SAMDH1-ի սուբստրատ^[16]։ Բացի այդ, SAMDH1-ն սահմանափակում է հիվանդների մոտ ցիտարաբինի ազդեցության արդյունավետությունը^[17]։

Օգտագործվում է նաև որպես հակավիրուսային, որը պայմանավորված է վիրուսի ԴՆԹ-ի սինթեզի ցիտարաբին-5՛-եռֆոսֆատի վրա ընկճող ազդեցությամբ^[18]։ Ցիտարաբինն ունակ է, հյուսվածքային կուլտուրայի աճեցման ընթացքում, ընկճելու բջիջներում հերպեսվիրուսի և բնական ծաղկի վիրուսի կրկնապատկումը։ Ինչևիցե, ցիտարաբինի հակավիրուսային բուժումը արդյունավետ է միայն հերպեսվիրուսային վարակի համար, այն էլ մկների մոդելների մոտ։

Պատմություն

Ցիտարաբինն առաջին անգամ սինթեզվել է 1959 թվականին Ռիչարդ Վալվիկի, Վալդեն Ռոբերտսի, Չառլս Դեկկերի կողմից Կալիֆոռնիայի համալսարանում (Բերկլի)^[19]։

Այն հաստատվել է ԱՄՆ-ի Սննդի և Դեղորայքի Վերահսկողության Ադմինիստրացիայի կողմից 1969 թվականին, և սկզբնական շրջանում վաճառվել է ԱՄՆ-ում Upjohn դեղագործական ընկերության կողմից Cytosar-U վաճառքային անվան տակ։

Անվանումներ

Հայտնի է նաև որպես ara-C (արաբինոֆուրանոզիլ ցիտիդին)^[20]։

Cytosar-U
Tarabine PFS (Pfizer դեագործական ընկերության արտադրանք)
Depocyt (երկարատև ազդեցության լիպոսոմալ ձև)
AraC

Ծանոթագրություններ

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 ^1,6 «Cytarabine». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված է օրիգինալից 11 June 2016-ին. Վերցված է 8 December 2016-ին. {{cite web}}: Unknown parameter |deadurl= ignored (|url-status= suggested) (օգնություն)
↑ ^2,0 ^2,1 British national formulary: BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջ 589. ISBN 9780857111562.
↑ Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 511. ISBN 9783527607495. Արխիվացված է օրիգինալից 2016-12-20-ին. {{cite book}}: Unknown parameter |deadurl= ignored (|url-status= suggested) (օգնություն)
↑ «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. April 2015. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 13 December 2016-ին. Վերցված է 8 December 2016-ին. {{cite web}}: Unknown parameter |deadurl= ignored (|url-status= suggested) (օգնություն)
↑ «Cytarabine». International Drug Price Indicator Guide. Վերցված է 8 December 2016-ին.
↑ Pigneux A, Perreau V, Jourdan E, և այլք: (October 2007). «Adding lomustine to idarubicin and cytarabine for induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: the BGMT 95 trial results». Haematologica. 92 (10): 1327–34. doi:10.3324/haematol.11068. PMID 18024370.
↑ Lauter, CB.; Bailey, EJ.; Lerner, AM. (Nov 1974). «Assessment of cytosine arabinoside as an antiviral agent in humans». Antimicrob Agents Chemother. 6 (5): 598–602. doi:10.1128/aac.6.5.598. PMC 444699. PMID 15825312.
↑ Watterson J, Toogood I, Nieder M, և այլք: (December 1994). «Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies». Cancer. 74 (11): 3034–41. doi:10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O. PMID 7954266.
↑ Chhikara BS, Parang K (2010). «Development of cytarabine prodrugs and delivery systems for leukemia treatment». Expert Opinion on Drug Delivery. 7 (12): 1399–1414. doi:10.1517/17425247.2010.527330.
↑ Perry, Michael J. (2008). The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. էջ 80. ISBN 0-7817-7328-8.
↑ Feist, Patty (April 2005). «A Tale from the Sea to Ara C». Արխիվացված է օրիգինալից 2007-03-06-ին. {{cite web}}: Unknown parameter |deadurl= ignored (|url-status= suggested) (օգնություն)
↑ Liliemark JO, Gahrton G, Paul CY, Peterson CO (Jun 1987). «ara-C in plasma and ara-CTP in leukemic cells after subcutaneous injection and continuous intravenous infusion of ara-C in patients with acute nonlymphoblastic leukemia». Semin Oncol. 14 (2 (Suppl 1)): 167–71. PMID 3589691.
↑ Clarke ML, Mackey JR, Baldwin SA, Young JD, Cass CE (2002). «The role of membrane transporters in cellular resistance to anticancer nucleoside drugs». Cancer Treat Res. 112: 27–47. PMID 12481710.
↑ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (Dec 2016). «Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs». Chem Rev. 116 (23): 14379–14455. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMID 27960273.
↑ Drake JC, Hande KR, Fuller RW, Chabner BA (Mar 1980). «Cytidine and deoxycytidylate deaminase inhibition by uridine analogs». Biochem Pharmacol. 29 (5): 807–11. doi:10.1016/0006-2952(80)90561-4. PMID 20227960.
↑ Hollenbaugh JA, Shelton J, Tao S, Amiralaei S, Liu P, Lu X, Goetze RW, Zhou L, Nettles JH, Schinazi RF, Kim B (Jan 2017). «Substrates and Inhibitors of SAMHD1». PLOS ONE. 12 (1): e0169052. doi:10.1371/journal.pone.0169052. PMC 5207538. PMID 28046007.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
↑ Schneider C, Oellerich T, Baldauf HM, Schwarz SM, Thomas D, Flick R, Bohnenberger H, Kaderali L, Stegmann L, Cremer A, Martin M, Lohmeyer J, Michaelis M, Hornung V, Schliemann C, Berdel WE, Hartmann W, Wardelmann E, Comoglio F, Hansmann ML, Yakunin AF, Geisslinger G, Ströbel P, Ferreirós N, Serve H, Keppler OT, Cinatl J Jr (Dec 2016). «SAMHD1 is a biomarker for cytarabine response and a therapeutic target in acute myeloid leukemia». Nat Med. 23: 250–255. doi:10.1038/nm.4255. PMID 27991919.
↑ Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. (2002). Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. էջ 963. ISBN 0-683-30737-1.
↑ Sneader, Walter (2005). Drug discovery: a history. New York: Wiley. էջ 258. ISBN 0-471-89979-8.
↑ Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J (December 2008). «Resistance to cytarabine induces the up-regulation of NKG2D ligands and enhances natural killer cell lysis of leukemic cells». Neoplasia. 10 (12): 1402–10. doi:10.1593/neo.08972. PMC 2586691. PMID 19048119.

Արտաքին աղբյուրներ

MedlinePlus ցիտարաբինի էջ
ADAP drugs ցիտարաբինի էջ
BC Cancer network ցիտարաբինի էջ
Chembank

[AHFS2016-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 ^1,6 «Cytarabine». The American Society of Health-System Pharmacists. Արխիվացված է օրիգինալից 11 June 2016-ին. Վերցված է 8 December 2016-ին. {{cite web}}: Unknown parameter |deadurl= ignored (|url-status= suggested) (օգնություն)

[BNF69-2] 2,0 ^2,1 British national formulary: BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. էջ 589. ISBN 9780857111562.

[Fis2006-3] Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 511. ISBN 9783527607495. Արխիվացված է օրիգինալից 2016-12-20-ին. {{cite book}}: Unknown parameter |deadurl= ignored (|url-status= suggested) (օգնություն)

[WHO19th-4] «WHO Model List of Essential Medicines (19th List)» (PDF). World Health Organization. April 2015. Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 13 December 2016-ին. Վերցված է 8 December 2016-ին. {{cite web}}: Unknown parameter |deadurl= ignored (|url-status= suggested) (օգնություն)

[ERC2014-5] «Cytarabine». International Drug Price Indicator Guide. Վերցված է 8 December 2016-ին.

[pmid18024370-6] Pigneux A, Perreau V, Jourdan E, և այլք: (October 2007). «Adding lomustine to idarubicin and cytarabine for induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: the BGMT 95 trial results». Haematologica. 92 (10): 1327–34. doi:10.3324/haematol.11068. PMID 18024370.

[pmid15825312-7] Lauter, CB.; Bailey, EJ.; Lerner, AM. (Nov 1974). «Assessment of cytosine arabinoside as an antiviral agent in humans». Antimicrob Agents Chemother. 6 (5): 598–602. doi:10.1128/aac.6.5.598. PMC 444699. PMID 15825312.

[8] Watterson J, Toogood I, Nieder M, և այլք: (December 1994). «Excessive spinal cord toxicity from intensive central nervous system-directed therapies». Cancer. 74 (11): 3034–41. doi:10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O. PMID 7954266.

[9] Chhikara BS, Parang K (2010). «Development of cytarabine prodrugs and delivery systems for leukemia treatment». Expert Opinion on Drug Delivery. 7 (12): 1399–1414. doi:10.1517/17425247.2010.527330.

[isbn0-7817-7328-8-10] Perry, Michael J. (2008). The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. էջ 80. ISBN 0-7817-7328-8.

[11] Feist, Patty (April 2005). «A Tale from the Sea to Ara C». Արխիվացված է օրիգինալից 2007-03-06-ին. {{cite web}}: Unknown parameter |deadurl= ignored (|url-status= suggested) (օգնություն)

[Liliemark_1987-12] Liliemark JO, Gahrton G, Paul CY, Peterson CO (Jun 1987). «ara-C in plasma and ara-CTP in leukemic cells after subcutaneous injection and continuous intravenous infusion of ara-C in patients with acute nonlymphoblastic leukemia». Semin Oncol. 14 (2 (Suppl 1)): 167–71. PMID 3589691.

[Clarke_2002-13] Clarke ML, Mackey JR, Baldwin SA, Young JD, Cass CE (2002). «The role of membrane transporters in cellular resistance to anticancer nucleoside drugs». Cancer Treat Res. 112: 27–47. PMID 12481710.

[Shelton_2016-14] Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (Dec 2016). «Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs». Chem Rev. 116 (23): 14379–14455. doi:10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMID 27960273.

[Drake_1980-15] Drake JC, Hande KR, Fuller RW, Chabner BA (Mar 1980). «Cytidine and deoxycytidylate deaminase inhibition by uridine analogs». Biochem Pharmacol. 29 (5): 807–11. doi:10.1016/0006-2952(80)90561-4. PMID 20227960.

[Hollenbaugh_2017-16] Hollenbaugh JA, Shelton J, Tao S, Amiralaei S, Liu P, Lu X, Goetze RW, Zhou L, Nettles JH, Schinazi RF, Kim B (Jan 2017). «Substrates and Inhibitors of SAMHD1». PLOS ONE. 12 (1): e0169052. doi:10.1371/journal.pone.0169052. PMC 5207538. PMID 28046007.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)

[Schneider_2016-17] Schneider C, Oellerich T, Baldauf HM, Schwarz SM, Thomas D, Flick R, Bohnenberger H, Kaderali L, Stegmann L, Cremer A, Martin M, Lohmeyer J, Michaelis M, Hornung V, Schliemann C, Berdel WE, Hartmann W, Wardelmann E, Comoglio F, Hansmann ML, Yakunin AF, Geisslinger G, Ströbel P, Ferreirós N, Serve H, Keppler OT, Cinatl J Jr (Dec 2016). «SAMHD1 is a biomarker for cytarabine response and a therapeutic target in acute myeloid leukemia». Nat Med. 23: 250–255. doi:10.1038/nm.4255. PMID 27991919.

[isbn0-683-30737-1-18] Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. (2002). Foye's principles of medicinal chemistry. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. էջ 963. ISBN 0-683-30737-1.

[Sneader-19] Sneader, Walter (2005). Drug discovery: a history. New York: Wiley. էջ 258. ISBN 0-471-89979-8.

[pmid19048119-20] Ogbomo H, Michaelis M, Klassert D, Doerr HW, Cinatl J (December 2008). «Resistance to cytarabine induces the up-regulation of NKG2D ligands and enhances natural killer cell lysis of leukemic cells». Neoplasia. 10 (12): 1402–10. doi:10.1593/neo.08972. PMC 2586691. PMID 19048119.

[1]