פגם גנטי

פגם גנטי

תחום	גנטיקה רפואית
גורם	פתולוגיה, germline mutation
קישורים ומאגרי מידע
MeSH	D030342

פגם גנטי הוא מצב של לקות, מחלה או נשאות של לקות או מחלה הנגרם – לפחות בחלקו – מליקוי בחומר התורשתי של הגוף.

פגמים גנטיים נגרמים בשלושה אופנים:

1. תורשה: הפגמים הגנטיים המוכרים והשכיחים ביותר הם מחלות התורשתיות ולקויות תורשתיות – פגמים גנטיים המועברים מההורים לצאצאים (להבדיל ממחלה זיהומית שבה ההורה מדביק בהן צאצא ולהבדיל ממחלות פְּרִיוניות שבהן ההורה מוריש לצאצא חלבון ציטופלזמטי מדבק).
   1. מחלה/לקות גנטית שההורה חלה/לקה בה בשל פגם בגנים שלו וגם הצאצא חולה בה כי קיבל את הגנים של ההורה.
   2. מחלה/לקות גנטית ששני ההורים היו נשאים שלה והצאצא מבטא אותה.
   3. מחלה בעקבות מוטציה ברקמה שמייצרת את כלל תאי הביצית של האם או את כלל תאי הזרע של האב (כמו המוטציה ברקמה שייצרה את תאי הביצית של המלכה ויקטוריה וגרמה לרבים מצאצאיה לרשת המופיליה)
2. מוטציה בשלבי ההתפתחות הראשונים של העובר: פגם גנטי יכול להיווצר בעת ההפריה או זמן קצר לאחריה, במהלך ההיריון, או אף לפני ההפריה, כתוצאה ממוטציה ספונטנית שהתרחשה בתאי הזרע של האב, בתאי הביצה של האם. בתסמונת דאון, למשל, כרומוזום מספר 21 בכל תאי הגוף מופיע בשלושה עותקים במקום בשני עותקים, כפי שהוא מופיע אצל אנשים בריאים. פגמים מסוג זה אינם מועברים בתורשה, ואינם נוצרים במהלך החיים בצורה ספונטנית. על אף שהמוטציה עלולה להיווצר עוד בתאי הרבייה של ההורים, היא אינה מוגדרת כתורשתית, כיוון שאין מדובר במחלה שאותה נשאו ההורים כל חייהם ושאותה ירשו מהוריהם שלהם.
3. מוטציה בתא גוף רגיל או בתאי גוף רגילים רבים: רוב סוגי הסרטן, למשל, נגרמים כתוצאה ממוטציה פתאומית בגן מסוים באחד או יותר מתאי הגוף, ליקוי הגורם לתא להתחלק ללא הרף. בסרטן העור, למשל, גורמת במקרים רבים קרינת השמש לשיבוש ביוכימי ב-DNA, חומצת הגרעין המכילה את המידע התורשתי ואת "הוראות ההפעלה" של התא, וכתוצאה מכך לחלוקה בלתי-מבוקרת של התא. גורמים וחומרים מסוימים ידועים כמעודדים מוטציות ספונטניות: קרינה, ניקוטין (החומר המצוי בסיגריות), אזבסט. למרות זאת, הגורמים לרוב המוטציות טרם נתגלו.

ישנם שני סוגים כלליים של פגמים גנטיים:

• פגמים ביוכימיים ב-DNA. קיים מגוון גדול של פגמים העלולים להיגרם ב-DNA: החלפת נוקלאוטיד אחד במשנהו, החדרה או השמטה של נוקלאוטיד, קישור בלתי-תקין בין שני נוקלאוטידים ועוד. היות שה-DNA מתורגם בתא לחומצות אמינו, אבני הבניין של החלבונים, הרי שמוטציות ב-DNA עלולות לגרום:

1. לייצור חומצת אמינו שגויה
2. להשמטת חומצת אמינו מהשרשרת החלבונית
3. להפסקת תרגום הגן במקום שבו התרחשה המוטציה, ועקב כך לייצור חלבון חלקי, קצר מהרגיל.

כל אלו עלולים לגרום לייצור חלבון בלתי-פעיל, או לחלופין, לחלבון מזיק העלול להצטבר באזור כלשהו בגוף. אף על פי שבגוף האדם קיימים עשרות אלפי חלבונים, הרי שלעיתים פגם באחד מהם בלבד עלול להביא לתוצאות הרסניות וקטלניות.

• פגמים כרומוזומליים. טרנסלוקציה כרומוזומלית, אינוורסיה, מספר שגוי של כרומוזומים, השמטה או החדרה של מקטעים בכרומוזומים – כל אלו גורמים כמעט תמיד לפגמים גנטיים. לכאורה ניתן לצפות כי פגמים כרומוזומליים יהיו חמורים יותר מפגמים נקודתיים ב-DNA, שכן הם משפיעים על מספר רב של גנים; למרות זאת, לא זה המצב. כפי שצוין לעיל, מחלות קשות ביותר עלולות להיגרם אף כתוצאה משגיאה בחומצת אמינו בודדה. לעומת זאת, פגמים כרומוזומליים רבים גורמים להתבטאות יתר של גנים, כמו במקרה של גנים ששוכנים על-גבי כרומוזום שהוכפל (כלומר, כרומוזום שממנו קיים, באופן בלתי-תקין, עותק נוסף בתא). דבר זה עלול לגרום לשלל תופעות, חלקן אינן שליליות (לדוגמה: אם הגן המקודד לתכונת הגובה מתבטא בצורה מוגברת, החולה יהיה גבוה מהרגיל). פגמים כרומוזומליים אינם קטלניים בדרך-כלל, אך הם גורמים במקרים רבים לתוחלת חיים קצרה מהרגיל.

כיום ידועים כ-4,000 פגמים גנטיים, אם כי סביר להניח שמחלות רבות שמקורן ואופן הופעתן טרם ידוע הן למעשה מחלות גנטיות. רובם המוחלט של הפגמים הגנטיים נדירים מאוד ומתרחשים באדם אחד לכל כמה אלפים או מיליונים. סיסטיק פיברוזיס היא המחלה התורשתית הנפוצה ביותר; כ-5% מתושבי ארצות הברית נושאים את הגן הפגום; תינוק אחד מכל 2,500 חולה במחלה וכ-60,000 איש בכל העולם חולים בה. תסמונת דאון, שהוזכרה לעיל, היא הפגם הכרומוזומלי הנפוץ ביותר. היא מתרחשת אחת ל-660 לידות בממוצע, כשלגיל האם השפעה מכרעת: אצל אמהות בשנות ה-20 לחייהן שיעור התינוקות בעלי תסמונת דאון הוא 1 ל-5,000, בעוד שאצל אמהות בגיל 49 מזנק השיעור לתינוק אחד מכל 11.

פגמים גנטיים אינם תמיד מוחלטים. קיימות מחלות שהגורם להן אינו ידוע לגמרי, אף שהתברר כי לאנשים בעלי מאפיינים גנטיים מסוימים יש נטייה מוגברת ללקות בהן; מחלת אלצהיימר היא דוגמה למחלה כזו. קיימות נטיות גנטיות לתחלואה בלחץ דם גבוה, סוכרת ומחלות נוספות; קיימות גם, כמובן, נטיות גנטיות למצבים גופניים רבים, אשר מוגדרים כמחלות בצורה גבולית בלבד: השמנה, פזילה ועוד.

ישנן מחלות גנטיות בעלות תפוצה רחבה במיוחד בקרב אוכלוסיות מסוימות. מחלת טאי-זקס, למשל, נפוצה בקרב יהודים אשכנזים בשיעור ניכר פי כמה מאשר תפוצתה בקרב האוכלוסייה הכללית; 1 מכל 27 יהודים אשכנזים בארצות הברית נושא את הגן הפגום, לעומת 1 מתוך 200 בקרב האוכלוסייה הכללית.

פגמים גנטיים כמעט תמיד חשוכי מרפא, היות שהפגם מצוי בכל תאי הגוף, דבר ההופך את תיקונו לכמעט בלתי-אפשרי. את הפגמים הגנטיים, שמנגנון גרימת המחלה שלהם נעוץ עמוק בתהליכי השעתוק והתרגום התאיים, לא ניתן לרפא באמצעות תרופות. מאמץ מסוים מושקע בניסיון למניעה של פגמים גנטיים, וזאת על ידי עריכת בדיקות סקר גנטיות.

מחלות הסרטן מהוות יוצא דופן, שכן לרוב הן ממוקדות באזור מסוים ולא בכל תאי הגוף. למידע נוסף ראו: סרטן.

הקלה מסוימת ניתן להעניק לחולים בפגמים גנטיים באמצעות טיפול סימפטומלי – טיפול המתמקד בהקלת תסמיני המחלה, מבלי להילחם בגורם המחלה. חולי סיסטיק פיברוזיס, למשל, נוטלים תרופות הממיסות את הריר שמצטבר בריאות ומביאות להקלה בנשימה. על חולים במחלות תורשתיות מטבוליות ניתן להקל באמצעות הימנעות מגורמים מסוימים (מזונות, למשל) המחמירים את המחלה. חולי פנילקטונוריה, למשל, נמנעים מאכילת מזונות המכילים את חומצת האמינו פנילאלנין; תאי הכבד של החולים במחלה זו אינם מסוגלים לפרק פנילאלנין, וכתוצאה מכך מצטברת החומצה במוח וגורמת לפיגור שכלי ולבעיות אחרות.

טכנולוגיות עתידיות, אשר נמצאות כיום בחזית המחקר הגנטי, מתמקדות בריפוי גנטי: השתלה באמצעים שונים של גנים בכל אחד מתאי הגוף. אחת השיטות לביצוע תהליך זה היא באמצעות נגיפים. הללו גורמים לכמה מהמחלות השכיחות והידועות ביותר לאדם בכך שהם חודרים לתאי הגוף ומנצלים את הגנום שלהם (של תאי הגוף) לשם התרבות. היות שבנגיפים כבר קיים מנגנון המאפשר להם לחדור בקלות יחסית לתאי הגוף, מנצלים הגנטיקאים תכונה זו לשם החדרת גנים לתאי הגוף.

בסיסטיק פיברוזיס, למשל, קיים פגם בגן מסוים, שבעקבותיו לא מיוצר חלבון החיוני למאזן הנוזלים בתאי הגוף. בטיפול גנטי יושתל הגן הרלוונטי, באמצעות פלסמיד, בגנום של נגיף; לאחר מכן יוחדר הנגיף אל הגוף ויחדור באופן עצמאי לתאי הגוף. הנגיף ישתמש במנגנון שכפול ה-DNA של התא, והגנום שלו (של הנגיף) ישוכפל, יחד עם הגן המקודד לחלבון החסר.

השיטה נמצאת בחיתוליה, וכמה מכשולים עיקריים עומדים בפניה:

• התמודדות עם מערכת החיסון של הגוף. המערכת תנסה לתקוף את הנגיף או את התאים שהודבקו בו, ותביא למניעת שכפול הגן הרלוונטי. קיימות תרופות המדכאות את מערכת החיסון, אך הללו מסכנות את החולה, שכן אז חשוף הוא לפגיעתם של פתוגנים אחרים.
• הובלת הנגיף לכל תאי הגוף, או לכמות מספקת של תאי גוף, או אל מקום ספציפי בגוף, וייצור של כמות מספקת של החלבון החסר. הטכנולוגיה הנוכחית מתקשה להתמודד עם סוגיות אלו.
• מניעת הנגיף מלגרום לשיבוש בגנום של התא שאליו הוא חודר. בכמה ניסיונות בטיפול גנטי הצליח הטיפול להקל על הפגם הגנטי, אך גרם למטופלים לחלות בסרטן, עקב שיבוש באונקוגן מסוים אשר נגרם על ידי הנגיף.
• גם אם הטיפול מצליח לרפא לחלוטין את החולה, הרי שהפגם הגנטי עדיין קיים בתאי המין שלו (תאי הזרע או תאי הביצה), כך שלצאצאיו יש את הסיכוי הרגיל לחלות במחלה, ללא השפעה של הטיפול הגנטי.

ב-1999 בוצע בארצות הברית הטיפול הגנטי הראשון בחולה המופיליה. הטיפול הוכתר בהצלחה ומחלתו של המטופל הוקלה בצורה משמעותית.

מחלות תורשתיות מונוגניות, הנגרמות כתוצאה מפגם בגן בודד, יכולות לעבור מההורים לצאצאים בכמה דפוסי הורשה. ראשית מחולקים הפגמים הגנטיים לדומיננטיים ולרצסיביים. בתאי הגוף קיימים שני עותקים מכל גן; האחד מקורו באב והשני – באם. לעיתים שני העותקים זהים, כלומר, מכילים את אותו אלל, ולעיתים שונים, כלומר כל עותק מכיל אלל שונה. במקרה של אללים שונים, אחד מהם בדרך-כלל דומיננטי, והשני רצסיבי, והתבטאותו של הדומיננטי מסוככת על התבטאותו של הרצסיבי. ניקח לדוגמה את הגן המקודד לצבע העיניים. אם האלל הדומיננטי מקודד לעיניים כחולות והרצסיבי לעיניים חומות, הרי שלאדם הנושא את שני האללים הללו יהיו עיניים כחולות (זוהי דוגמה פשטנית, שכן במציאות האינטראקציה בין שני האללים מורכבת יותר).

במחלות הנובעות מפגם בגן דומיננטי מספיק שרק האב או רק האם יהיו נשאים של האלל הפגום כדי שהלה יוכל לעבור לצאצאים ולהתבטא אצלם. במחלות הנובעות מפגם בגן רצסיבי נדרש כי שני ההורים יהיו נשאים של האלל הפגום, וששניהם יורישו את האלל הפגום לצאצא על-מנת שהמחלה תתבטא אצלו; אם הצאצא מקבל רק מהורה אחד את האלל הפגום ומההורה השני הוא מקבל את האלל התקין, הרי שהצאצא יהיה נשא של המחלה אך לא יהיה חולה בה – כיוון שהאלל התקין דומיננטי, והתבטאותו מבטלת את ההשפעה של האלל הפגום.

שנית מחולקים הפגמים הגנטיים לאוטוזומיים (או אוטוזומליים) ולפגמים בתאחיזה לכרומוזום מין. בתאי האדם קיימים 22 זוגות כרומוזומים אוטוזומיים, אשר זהים בזכרים ובנקבות, וזוג אחד של כרומוזומי מין, אשר על-גבם נמצאים – בין היתר – גנים שאחראים ליצירת התכונות המבדילות בין זכרים ונקבות. נקבות נושאות זוג זהה של כרומוזומי מין (XX) וזכרים – זוג כרומוזומי מין שונים (XY). כרומוזומי המין אינם מבטאים תכונות מיניות בלבד; רוב הגנים שנמצאים על-גבם הם גנים רגילים, המבטאים תכונות כלליות. פגמים המתרחשים בגנים הנמצאים על אחד מ-22 הכרומוזומים האוטוזומיים יועברו לצאצאים ללא קשר למינם, שכן, כרומוזומים אלו זהים אצל זכרים ונקבות. פגמים בגנים הנמצאים על כרומוזום X, לעומת זאת, יועברו לצאצאים בדפוס הורשה ייחודי, הקשור הדוקות למין הצאצא. פירוש המילה תאחיזה הוא "מיקום הגן על כרומוזום מסוים"; גן בתאחיזה לכרומוזום מין פירושו "גן השוכן על-גבי כרומוזום מין".

קיימים, אם כן, ארבעה דפוסי הורשה עיקריים, המחולקים לפי דומיננטיות האלל ולפי סוג הכרומוזום. הדפוסים שלהלן אינם רלוונטיים אך ורק למחלות תורשתיות, אלא לכל תכונה שהיא המועברת בתורשה:

• הורשה אוטוזומית דומיננטית. דפוס הורשה זה מתאפיין בהופעת המחלה בכל דור ודור; אם בדור מסוים לא מופיעה המחלה, הרי שהעברתה לדורות הבאים מופסקת, ובזאת נסתם הגולל על המחלה במשפחה המסוימת. במחלות דומיננטיות לא קיים המושג נשא, שכן די בכך שאחד ההורים יעביר לצאצא את האלל הפגום על-מנת שיחלה במחלה (במחלות רצסיביות לנשאים יש אלל אחד תקין ואלל אחד פגום, והמחלה לא מופיעה). לצאצאיהם של חולים במחלה אוטוזומית דומיננטית יש סיכוי של 50% לחלות במחלה; הסיכוי זהה בזכרים ובנקבות.

מבחינה מולקולרית, הגן הפגום במחלות דומיננטיות גורם בדרך-כלל לייצור חלבון מזיק, אשר מצטבר באזורים בגוף וגורם להרס התאים בסביבה. זוהי הסיבה שפגמים מסוג זה הם דומיננטיים – אין חשיבות לכמות החלבון המיוצרת (חולים בעלי אלל פגום יחיד מייצרים מחצית מכמות החלבון אשר מייצרים חולים בעלי שני אללים פגומים), ואפילו כמות מעטה מצטברת ברקמות וגורמת לנזקים חמורים. מחלת הנטינגטון, למשל, היא אוטוזומית דומיננטית. זוהי מחלה ניוונית של המוח, והיא נגרמת עקב ייצור חלבון פגום (ארוך מהרגיל בכמה חומצות אמינו) אשר לא מצליח להתקפל כיאות ועקב כך מצטבר בתאי המוח. דוגמאות נוספות: אי-סבילות ללקטוז ופולידקטיליה (ריבוי אצבעות).

• הורשה אוטוזומית רצסיבית. דפוס הורשה זה מתאפיין בדילוג המחלה על-פני דורות. אדם בעל שני אללים פגומים חולה במחלה, ואילו אדם בעל אלל אחד פגום הוא נשא; הוא אינו חולה במחלה אך מסוגל להעבירה לצאצאיו. האפשרות לנשאות היא הגורם לדילוג על-פני הדורות; ייתכן דור שבו קיימים כמה נשאים, אך לא מופיעה בו המחלה. בזיווג בין גבר ואישה נשאים, יחלו במחלה רבע מהצאצאים, רבע יהיו בריאים לגמרי ומחצית יהיו נשאים; הסיכוי זהה בזכרים ובנקבות.

מבחינה מולקולרית, הגן הפגום במחלות רצסיביות גורם בדרך-כלל לייצור חלבון פגום, חלבון אשר נחוץ לתפקוד התקין של הגוף. זוהי הסיבה שפגמים מסוג זה הם רצסיביים – קיימת חשיבות לכמות החלבון התקין המיוצר. לאנשים חולים שני אללים פגומים, כך שהחלבון התקין אינו מיוצר כלל והמחלה מופיעה. בנשאים, לעומת זאת, מיוצרת מחצית מכמות החלבון התקין המיוצרת באנשים בריאים; כמות זאת מספיקה לתפקוד תקין והמחלה אינה מופיעה. דוגמאות למחלות אוטוזומיות רצסיביות: אנמיה חרמשית, סיסטיק פיברוזיס, פנילקטונוריה.

• הורשה רצסיבית בתאחיזה לכרומוזום X. דוגמאות: המופיליה מסוג A, ניוון שרירים על שם דושן.
• הורשה דומיננטית בתאחיזה לכרומוזום X. זהו דפוס ההורשה הנדיר ביותר. דוגמה: תסמונת רט, היפופוספטמיה.

ובנוסף:

• הורשה מיטוכונדרית. גנים אינם נמצאים על-גבי הכרומוזומים שבגרעין התא בלבד, אלא גם על-גבי כרומוזום טבעתי בודד הנמצא בתוך המיטוכונדריון. פגמים עשויים להתרחש גם בגנים המעטים הנמצאים על-גבי כרומוזום זה. DNA מיטוכונדרי נתרם רק על ידי האם, כך שזכרים אינם יכולים להוריש פגמים גנטיים מסוג זה. דוגמה: נוירופתיה אופטית תורשתית של לבר.
• הורשה בתאחיזה לכרומוזום Y. לא ידוע על פגם גנטי המועבר דרך כרומוזום Y.

• מחלת אגירת גליקוגן מסוג 1
• חוסר G6PD
• תסמונת סנפליפו
• פנטסומיה X

• הפרעות גנטיות, דף שער בספרייה הלאומית

• תורשה מנדלית בבני אדם: מאגר ענק של אלפי מחלות ותכונות הנגרמות כתוצאה מגן בודד. האתר (באנגלית) מתעדכן כל העת ומכיל (נכון לתחילת 2006) למעלה מ-16,000 גנים.
• גנטיקה: מחלות גנטיות ושושלות
• אטרזיה של הוושט- אתר המשפחות
• מחלות גנטיות נדירות בישראל, באתר מכון ויצמן למדע