Saltar ao contido

Toxina botúlica

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Toxina botúlica
Toxina botulínica. PDB [http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=3BTA 3BTA
]
Identificadores
Número CAS 93384-43-1
PubChem 5485225
DrugBank DB00042
Código ATC M03AX01
Propiedades
Fórmula molecular C6670H10291N1716O1983S32Zn
Masa molar 147.337,88 g mol−1
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.
Bontoxilisina
Identificadores
Número EC 3.4.24.69
Bases de datos
IntEnz vista de IntEnz
BRENDA entrada de BRENDA
ExPASy vista de NiceZyme
KEGG entrada de KEGG
MetaCyc vía metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO / EGO

A toxina botúlica[1], toxina botulínica[2] (BoNT, BTX) ou botulina[3] é unha proteína e neurotoxina producida pola bacteria Clostridium botulinum.[4][5] É a toxina máis agudamente mortal que se coñece, cunha dose letal media en humanos (LD-50) de 1,3–2,1 ng/kg por vía intravenosa ou intramuscular e 10–13 ng/kg inhalada.[6] A toxina botulínica pode causar botulismo, unha grave enfermidade que pode ser mortal para homes e animais. Disponse comercialmente de tres formas da toxina botulínica tipo A, que se venden cos nomes Botox, Dysport e Xeomin, e unha forma da toxina botulínica tipo B comercializada como Neurobloc (ou MyoBloc) , que se usan en tratamentos estéticos e médicos. O nome comercial que se fixo máis popular foi Botox ®.

Historia

[editar | editar a fonte]

Justinus Kerner describiu a toxina botulínica como un "veleno da salchicha" e "veleno graxo",[7] porque a bacteria que producía a toxina causaba con frecuencia envelenamentos ao crecer en carne manipulada incorrectamente ou en produtos cárnicos preparados, como as salchichas. Foi Kerner, que era médico, o primeiro que pensou nun posible uso terapéutico da toxina botulínica e acuñou o nome botulismo para a doenza (do latín botulus que significa "salchicha"). En 1897, Emile van Ermengem descubriu que o produtor da toxina botulínica era unha bacteria, á cal chamou Clostridium botulinum. [8] En 1928, P. Tessmer Snipe e Hermann Sommer purificaron por primeira vez a toxina.[9] En 1949, o grupo de Arnold Burgen descubriu que a toxina botulínica bloquea a transmisión neuromuscular por medio dunha diminución da liberación de acetilcolina.[10]

Estrutura química

[editar | editar a fonte]

Coñécense oito tipos seroloxicamente distintos da toxina formados por distintas cepas da bacteria, denominados do A ao H. Ademais, seis dos oito tipos de toxina teñen subtipos, e foron descritos cinco subtipos da BoNT A. Os tipos máis frecuentes de toxina botulínica causantes de botulismo humano son os A, B e E. En animais os tipos máis frecuentes causantes de botulismo son o C e D.[11] Os tipos utilizados para aplicacións médicas ou estéticas son o A e o B.

A toxina é un polipéptido de dúas cadeas, cunha cadea pesada de 100 kDa unida por unha ponte disulfuro a unha cadea lixeira de 50 kDa. Esta cadea lixeira é un encima protease que ataca unha das proteínas de fusión (SNAP-25, sintaxina ou sinaptobrevina) da unión neuromuscular, o que impide que as vesículas sinápticas se ancoren á membrana plasmática para liberar acetilcolina. Ao inhibir a liberación de acetilcolina, a toxina interfire cos impulsos nervioso e causa a parálise fláccida dos músculos no botulismo, o que é diferente da parálise espástica observada no tétano.

A toxina botulínica desnaturalízase a temperaturas superiores a 80 °C.[12]

A toxina sintetízase en forma de monómero de 150 kDa, estado no que é inactiva. O monómero está composto de tres dominios. Un dominio con actividade protease (endopeptidase de cinc), outro dominio de translocación e outro de ligazón. O dominio de translocación é responsable da translocación da cadea lixeira que posúe actividade de protease no citoplasma da zona sináptica da neurona diana. O dominio de ligazón está composto por dous subdominios de tamaño equivalente. O subdominio HC-N ten unha estrutura similar á das proteínas que se unen a azucres. O subdominio HC-C está repregado de xeito similar ás proteínas implicadas en funcións de ligazón proteína-proteína. Este motivo contén unha estrutura de β-trevo que está presente en varias proteínas que recoñecen e se ligan a proteínas como IL-1, factores de crecemento ou inhibidores da tripsina. Este tipo de estrutura permite ligarse coa membrana presináptica por intermediación dunha dobre interacción entre dúas moléculas.[13]

A cadea inactiva de 150 kDa da neurotoxina é activada ao sufrir unha proteólise específica do bucle exposto que contén a ponte disulfuro que unía a cadea lixeira e a pesada. Varias proteinases endóxenas bacterianas ou exóxenas dos tecidos do hóspede poden activar así a toxina. A cadea pesada e a lixeira quedan asociadas por dúas ligazóns non covalentes e por unha ponte disulfuro situada no bucle de clivaxe. Pero para que o sitio activo situado na cadea lixeira sexa operacional, será necesario romper a ponte disulfuro, o cal se realiza no momento da translocación cara ao interior da neurona.[13]

A toxina botulínica é unha endonuclease de cinc. Presenta unha secuencia moi conservada de 20 aminoácidos localizada na parte media da cadea lixeira, co motivo His-Glu-Xaa-Xaa-His, propio das encdopeptidases de cinc. Contén unha soa unidade de cinc por toxina (agás a BoNT/C que contén dúas) que se une á cadea lixeira en dous residuos histidina e un de glutamato. Un cuarto ligando é unha molécula de auga, que permite a hidrólise do enlace peptídico do substrato. Tamén teñen un papel na actividade da toxina as moléculas de calcio.

O dominio catalítico é un glóbulo compacto composto por unha mestura de hélices alfa e de follas beta. O átomo de cinc está situado no interior dunha grande cavidade aberta que posúe un potrencial electrostático negativo elevado. Este sitio catalítico está protexido por dúas rexións que fan de cinto a cada lado da cavidade. O sitio catalítico está tamén protexido polo dominio de translocación cando este está unido á cadea lixeira.[13][14][15]

Fontes

[editar | editar a fonte]

As toxinas botulínicas prodúcenas as bacterias Clostridium botulinum, C. butyricum, C. baratii e C. argentinense.[16] O botulismo adquirido dos alimentos pode ser transmitido por alimentos que non foron quentados correctamente antes de ser enlatados ou alimentos que non foron cociñados suficientemente despois de sacados da lata. A maioría dos casos de botulismo infantil non se poden previr porque a bacteria que os causa neses casos está no solo e no po. A bacteria pode encontrarse dentro das casas e pisos, alfombras, e mesados mesmo despois de limpos. O mel pode conter a bacteria e pode causar botulismo infantil, polo que ás veces se aconsella que aos nenos de menos de 12 meses non se lles dea mel. O mel é seguro para os nenos de máis de 1 ano e persoas maiores.[17]

A bacteria produce esporas moi resistentes, polo que o botulismo producido por alimentos xeralmente é o resultado da inxestión de comida contaminada con esas esporas, que despois xerminan e crecen en ambientes anaeróbicos (como unha lata perforada). As bacterias en crecemento (vexetativas) son as que producen a toxina. A inxestión da toxina é a que causa o botulismo, e non a inxestión das esporas ou as bacterias vexetativas directamente. O botulismo en nenos ou o orixinado en feridas está causado por infección por esporas, as cales despois xerminan, empezando a producir a toxina e os síntomas do botulismo.

Unha axeitada refrixeración a temperaturas por debaixo de 3 °C retarda o crecemento de Clostridium botulinum. O organismo é tamén susceptible ás altas concentracións salinas, alto nivel de oxíxeno, e pH baixo. A toxina é rapidamente destruída por calor, como o xerado ao cociñar os alimentos suficientemente.[18] Ao contrario, as esporas son tolerantas á calor e sobreviven en auga fervendo durante un longo período de tempo.[19]

A toxina botulínica pode ser absorbida polos ollos, membranas mucosas, tracto respiratorio ou pola pel non intacta.[20]

A toxina botulínica é considerada como unha temible arma bioterrorista ou bélica potencial.[21]

Mecanismo bioquímico de toxicidade

[editar | editar a fonte]
Moléculas diana das neurotoxinas botulínica (BoNT) e tetánica (TeNT) dentro do axón terminal.[22]

A cadea pesada da toxina é especialmente importante para dirixir a toxina a tipos específicos de axóns terminais. A toxina debe chegar aos axón terminais para causar parálise. Despois da unión da cadea pesada da toxina a proteínas da superficie dos axóns terminais, a toxina pode ser introducida nas neuronas por endocitose. A cadea lixeira pode clivar as vesículas endocíticas e pasar ao citoplasma. A cadea lixeira da toxina ten actividade de protease. A toxina de tipo A degrada proteoliticamente a proteína SNAP-25, que é un tipo de proteína SNARE. A proteína SNAP-25 é necesaria para a fusión de vesículas que libera os neurotransmisores nos terminais axónicos (especialmente a acetilcolina).[23] A toxina botulínica cliva especificamente estes SNAREs, polo que impide que as vesículas neurosecretoras atraquen/fusionen coa membrana plasmática da zona sináptica do nervio e liberen así os seus neurotransmisores.

Toxicidade

[editar | editar a fonte]

A toxicidade da toxina botulínica é xeralmente expresada en unidades rato (U), onde unha unidade (U) da toxina botulínica é a dose letal media intraperitoneal (LD 50) en ratos e é de aproximadamente 20 unidades / nanogramos (1U = aproximadamente 0,05 ng). A dose letal en humanos non se coñece, pero extrapolada a partir de datos de experimentos en monos, para un humano de 70 kg de peso, sería de 0,09-0,15 picogramos de toxina por vía intravenosa ou intramuscular, 0,70-0,90 picogramos por inhalación e 70 µg por vía oral.[24]

Un só gramo de toxina botulínica é dabondo para matar a un millón de cobaias, e para matar a un rato de laboratorio abonda só un picogramo de botulina (1 picogramo = 1x10−12 gramos).

Tratamento do envelenamento por botulismo

[editar | editar a fonte]

Se o diagnóstico dos síntomas do botulismo adquirido pola inxestión de alimentos é rápido, o tratamento utilizado é administrar antitoxina equina, enemas, e lavado de estómago. As infeccións orixinadas en feridas poden ser tratadas cirurxicamente. Son métodos de prevención as informacións sobre métodos de enlatado de alimentos con seguridade, e a educición pública sobre a doenza. A probas para detectar o botulismo inclúen escáneres cerebrais, probas de condución nerviosa, e unha proba para a miastenia gravis para diferenciar o botulismo doutras doenzas con síntomas similares. A electromiografía pode utilizarse para diferenciar a miastenia gravis e a síndrome de Guillain-Barré. As probas de toxicidade de mostras de soro, cultivos de tecidos de feridas, e cultivos de mostras de feces son os mellores métodos para identificar o botulismo. As probas de laboratorio do soro e feces do paciente son inxectadas en ratos.[25] A forma máis rápida de detectar o botulismo nas persoas é a espectrometría de masas, porque reduce o tempo das probas a só tres ou catro horas e ao mesmo tempo pode identificar os sete tipos de toxina.[26]

Todas estas probas e tratamentos fixeron que os casos de morte por botulismo diminuíran nas últimas décadas. En países como EUA entre 1950 e 1996 a mortalidade nesta doenza era do 15,5%, o que significa unha redución do 60% con respecto á taxa dos anteriores 50 anos.[27] A morte nestes casos prodúcese xeralmente por unha insuficiencia respiratoria debido á parálise dos músculos respiratorios, polo que se administran antitoxinas e se proporciona ventilación artificial ata que as neurotoxinas son excretadas ou metabolizadas. Se se inician ao seu debido tempo, estes tratamentos son bastante efectivos, aínda que o antisoro pode non afectar aos polipéptidos BoNT que xa entraron nas células.[28] Ocasionalmente, a recuperación funcional total pode tardar semanas ou meses.

Disponse de dous tipos de antitoxinas para o tratamento do botulismo, que son:

  • Antitoxina botulínica trivalente (A,B,E) derivada de fontes equinas utilizando anticorpos completos (porcións Fab e Fc).
  • A segunda antitoxina é a heptavalente (A,B,C,D,E,F,G), que deriva de anticorpos IgG equinos aos cales se lles eliminou a porción Fc, deixando só as porcións F(ab')2. Esta antitoxina menos inmunoxénica é efectiva contra todas as cepas coñecidas do bacilo.[29]

Investigación terapéutica

[editar | editar a fonte]

A finais da década de 1960, o oftalmólogo de San Francisco Alan Scott, e Edward Schantz foron os primeiros que traballaron cunha preparación estandarizada de toxina botulínica con propósitos terapéuticos.[30] En 1973, Scott (no Instituto Smith-Kettlewell) utilizou a toxina botulínica de tipo A (BTX-A) en experimentos con monos, e en 1980, utilizouna oficialmente por primeira vez con humanos para tratar o estrabismo, e o blefaroespasmo (pestanexo incontrolable). En 1993, Pasricha e colegas demostraron que a toxina botulínica podía usarse para o tratamento da acalasia, un espasmo da esfínter esofáxico inferior.[31] En 1994, Bushara demostrou que as inxeccións de toxina botulínica inhibían a suoración.[32] Esta foi a primeira demostración dun uso non muscular para a BTX-A en humanos.

Blefaroespasmo e estrabismo

[editar | editar a fonte]

A inicios da década de 1980, oftalmólogos universitarios dos Estados Unidos e do Canadá refinaron máis o uso da toxina botulínica como axente terapéutico. En 1985, determinárase empiricamente un protocolo científico de sitios de inxección e dosificación para o tratamento do blefaroespasmo e o estrabismo.[33] Os efectos secundarios eran considerados raros, suaves e tratables.[34] Os efectos beneficiosos da inxección duraban só 4–6 meses. Así, os pacientes de blefaroplasma precisaban reinxeccións dúas ou tres veces ao ano.

En 1986, o fabricante e distribuidor de Scott de Botox xa non podía subministrar o fármaco debido á imposibilidade de obter un seguro de responsabilidade. Os pacientes quedaron gradualmente sen medicación a medida que as existencias se foron consumindo. Os problemas co seguro de responsabilidade resolvéronse catro meses despois.[35]

En decembro de 1989, o Botox, fabricado por Allergan, Inc., foi aprobado pola FDA norteamericana para o tratamento do estrabismo, blefaroespasmo, e espasmo hemifacial en pacientes de máis de 12 anos de idade.[36]

Aínda que non foi aprobado para o uso pediátrico, o Botox foi tamén usado para o tratamento de pacientes de menos de 12 anos, especialmente os nenos con esotropía infantil. Varios estudos sobre estes tratamentos deron resultados variados; as taxas de éxito eran similares ás da cirurxía especialmente para a esotropía de ángulo medio ou pequeno.[37]

Estética

[editar | editar a fonte]

O efecto cosmético ou estético do BTX-A sobre as engurras da pel documentouno orixinalmente o cirurxián plástico de Sacramento (Estados Unidos), Richard Clark, en 1989.[38] Os oftalmólogos e dermatólogos canadenses JD e JA Carruthers foron os primeiros en publicar un estudo sobre o BTX-A para o tratamento das liñas de engurras da fronte entre os ollos en 1992.[39] Outros grupos independentes informaron de efectos similares (Brin, e o grupo da Universidade de Columbia dirixido por Monte Keen [3]). Despois de faceren ensaios clínicos formais, en 2002, a FDA anunciou a aprobación da toxina botulínica tipo A (Botox Cosmetic) para mellorar temporalmente a aparencia das engurras da fronte entre os ollos (liñas glabelares).[40] Despois, o uso cosmético da toxina foi estendéndose cada vez máis.[41] Os resultados do Botox Cosmetic poden durar catro meses e poden variar en cada paciente. [42] A FDA norteamericana aprobou un método de proba de seguridade do produto alternativo en resposta á preocupación crecente da xente de que era necesaria unha proba de LD50 para cada lote do produto que se vendese no mercado.[43] [44]

Estímase que o mercado global do Botox moverá uns 2.900 millóns de dólares en 2018.[45]

Síndrome das motoneuronas superiores

[editar | editar a fonte]

A BTX-A é agora un tratamento común para os músculos afectados pola síndrome das motoneuronas superiores (UMNS), como a parálise cerebral, para músculos que teñen afectada a súa capacidade de alongarse. Os músculos afectados por esta síndrome están frecuentemente limitados pola súa debilidade, perda de inhibición recíproca, diminución do control do movemento e hipertonicidade (incluída a espasticidade). En 2014, a toxina botulínica foi aprobada no Reino Unido para o tratamento da minusvalía de cadeira debida a espasticidade da perna asociada con accidente cerebrovascular en adultos.[46] Ao inxectar a toxina nun músculo sobreactivo para que descenda o seu nivel de contracción, pode facilitarse o movemento recíproco, o que mellora a capacidade de moverse e exercitarse.

Suoración

[editar | editar a fonte]

Os primeiros en decatarse de que a toxina inhibía a suoración foron Khalaf Bushara e David Park mentres estaban tratando pacientes con espasmo hemifacial en Inglaterra en 1993.[32] Esta foi a primeira demostración dun uso non muscular para a BTX-A. Bushara posteriormente mostrou a eficacia da toxina botulínica no tratamento da hiperhidrose (suoración excesiva). O tratamento con BTX-A foi despois aprobado para a sudación excesiva axilar (hiperhidroxe axilar primaria grave), que ten unha causa descoñecida e non responde aos axentes tópicos.

Distonía cervical

[editar | editar a fonte]

A BTX-A utilízase comunmente para tratar a distonía cervical, pero pode facerse ineficaz pasado un tempo. A toxina botulínica de tipo B (BTX-B) foi aprobada pola FDA para o tratamento da distonía cervical en 2000. Os nomes comerciais da BTX-B son Myobloc nos Estados Unidos e Neurobloc na Unión Europea.

Migrañas crónicas

[editar | editar a fonte]

O Botox foi aprobado pola FDA para o tratamento das migrañas crónicas en 2010. A toxina inxéctase na cabeza e pescozo para tratar estas dores de cabeza crónicas. Despois da aprobación presentáronse evidencias obtidas en dous estudos financiados por Allergan Inc. que indicaban unha mellora moi lixeira na incidencia das migrañas crónicas nos pacientes aos que se lles administrara Botox.[47][48]

Desde entón, varios ensaios con controis aleatorios demostraron que a toxina botulínica tipo A mellora os síntomas das dores de cabeza e a calidade de vida cando se usan profilacticamente en pacientes con migrañas crónicas.[49][50]

Usos médicos e cosméticos

[editar | editar a fonte]

Aínda que a toxina botulínica é unha substancia natural letal, pode utilizarse nas doses e preparacións axeitadas como un medicamento eficaz e potente.[51] Na década de 1950 descubriuse que inxectando nos músculos sobreactivos diminutas cantidades de toxina botulínica tipo A a actividade do músculo diminuía. A toxina botulínica tipo A exerce o seu efecto impedindo que se libere o neurotransmisor acetilcolina das vesículas onde está almacenado, o que debilita o músculo durante un período de tres ou catro meses.[52]

Nas aplicacións cosméticas pode usarse unha inxección de Botox, que contén unha pequena dose da toxina botulínica, para previr o desenvolvemento de engurras ao paralizar os músculos faciais.[53] As cualificacións que teñen que ter os profesionais que inxectan o Botox varían segundo os países, e poden ser dermatólogos, cirurxiáns plásticos, médicos de centros estéticos, dentistas, enfermeiras, e axudantes médicos. O efecto preventivo das engurras adoita durar tres ou catro meses, ás veces seis.[53] Despois do tratamento, os resultados visibles poden observarse aos 3–5 días, pero ás veces os resultados completos tardan dúas semanas. [54]

Ademais das súas aplicacións cosméticas, o Botox utilízase actualmente no tratamento de espasmos e distonías, ao debilitar os músculos implicados, cun período efectivo de 60–70 días.[55] As principais condicións que poden ser tratadas coa toxina botulínica son:

  • Distonía cervical (cabaleiro espasmódico), que afecta ao pescozo e cabeza.[56]
  • Blefaroespasmo (pestanexo excesivo).[57]
  • Hiperhidrose axilar primaria (excesiva suoración axilar).[58][59]
  • Estrabismo.
  • Acalasia (fallo na relaxación do esfínter esofáxico inferior).
  • A inxección intradérmica local de BTX-A é útil nas neuropatías focais crónicas. Os efectos analxésicos non dependen de cambios no ton muscular.[60]
  • Migrañas e outros trastornos con dor de cabeza, aínda que algunhas evidencias son contraditorias sobre esta indicación[61]
  • Bruxismo. Inxéctase a toxina nos músculos da mastigación, como o maseter.

Outros usos da toxina botuínica tipo A que son ben coñecidos pero non foron aprobados pola lexislación dalgúns países. Exemplos son as seguintes aplicacións non aprobadas pola FDA:

O tratamento e prevención de dores de cabeza crónicos[68] e de dores musculoesqueléticos crónicos[69] son usos emerxentes da toxina botulínica tipo A. Ademais, pode axudar a perder peso ao inrementar o tempo de baleiramento gástrico.[70]

Relación con casos de mortes

[editar | editar a fonte]

Nalgúns casos o uso do Botox foi relacionado con casos de mortes, e moitos dos informes sobre estes casos fixéronse nos Estados Unidos. En 2005 o Journal of American Academy of Dermatology publicaba datos da FDA de que o uso do Botox causara 28 mortes entre 1989 e 2003, aínda que ningunha delas se atribuía aos seus usos cosméticos, senón a á súa aplicación noutras patoloxías.[71]

En 2008, a FDA anunciou que o Botox fora "asociado con algúns casos de reaccións adversas, como insuficiencias respiratorias e morte, despois de seguir untratamento de diversas condicións usando un amplo rango de doses", debido á súa capacidade de estenderse a áreas afastadas do sitio de inxección.[72] En 2009, a FDA puxo ao día as súas advertencias sobre que a toxina botulínica pode estenderse desde o punto de inxección a outras áreas do corpo, causando síntomas similares ao botulismo.[73] En 2009, as autoridades do Canadá fixeron advertencias similares.[74][75]

Efectos secundarios

[editar | editar a fonte]

En xeral, os efectos secundarios son pouco importantes e temporais,[53] e poden predicirse polo modo de acción (parálise muscular) e estrutura química (proteína) da molécula, e son de dous tipos: parálise dun grupo de músculos non desexado e reaccións alérxicas. Os negróns no sitio de inxección non son resultado da toxina senón da forma de administración. En usos cosméticos, pode producirse unha expresión facial inapropiada, como unha pálpebra caída,[53] visión dobre,[53] sorriso desigual, ou perda da capacidade de pechar os ollos. Isto desaparece nunhas seis semanas. Cando se inxecta no músculo maseter, a perda da función do músculo causa a perda ou redución da capacidade de mastigar alimentos sólidos.[71] Nas doses tan extremadamente baixas nas que se utiliza a toxina medicamente, a toxina ten un grao de toxicidade moi baixo en humanos e animais.

Outros efectos adversos do uso cosmético son dores de cabeza, disfaxia, síndromes parecidas a arrefriados, visión borrosa, boca seca, fatiga, reaccións alérxicas e inchamento do sitio de inxección.[71][76]

As mulleres preñadas, ou persoas con alerxia ao ovo ou con trastornos neuromusculares diagnosticados deberían evitar o uso do Botox.[53] Non se observan efectos no meniño lactante se a nai que lle dá o peito recibiu Botox.[77]

Unha forma na que o Botox pode afectar ás emocións é atenuando o relevo de sinais desde a cara á amígdala cerebral e centros do tronco cerebral para a excitación autónoma.[78]

Os efectos mentais do Botox poden estenderse á capacidade de entender a linguaxe sobre as emocións. Un estudo experimental suxire que o uso cosmético da toxina botulínica para o tratamento das engurras da fronte afecta á cognición e a capacidade de percibir as emocións doutras persoas. Havas e colegas[79][80] realizaron un estudo no que suxiren que "o Botox causa un tipo de cegueira cognitiva suave temporal á información do mundo, información social sobre as emocións doutras persoas."

Aplicacións bélicas

[editar | editar a fonte]
Véxase tamén: Arma biolóxica.

Por ser unha das toxinas máis potentes de orixe biolóxica, a toxina botulínica foi proposta moitas veces como arma biolóxica para o seu uso en guerras ou como axente para ataques de bioterrorismo.

Durante a segunda guerra mundial, os servizos británicos de intelixencia tiveron coñecemento que na Alemaña Nazi se deseñara un sistema para atacar Inglaterra usando a toxina botulínica utilizando as bombas V1 para espallar o veleno; mais parece que o temor a un contraataque detivo o proxecto.[81]

Os xaponeses usaron botulina en experimentación con finalidades bélicas con prisioneiros chinesess durante a ocupación de Manchuria ao principio da década de 1930.[24]

Tamén durante a segunda guerra mundial, o Canadá e os EUA iniciaron programas para estudar o uso como arma da toxina botulínica.[82]

En 1994 a policía xaponesa encontrou indicios de que a seita relixiosa apocalíptica Aum Shinrikyō, que provocara varias mortes usando gas nervioso no metro de Toquio, planeaba producir e usar grandes cantidades de botulina con iguais propósitos.[83]

En Iraq durante o réxime de Sadam Hussein chegouse a producir toxina botulínica en grandes cantidades con intención de usala con propósitos bélicos. Tamén os soviéticos tiñan proxectos coa botulina como arma, que se suspenderon ao se disgregar a URSS, e sospéitase que Corea do Norte, Irán, Siria e Estados Unidos desenvolveron ou poderían ter en desenvolvemento proxectos similares.[83]

En 2013 revelouse que o goberno do ditador chileno Augusto Pinochet tiña unha reserva secreta da toxina, suficiente como para eliminar a miles de persoas e que foi destruída en 2008, sen coñecemento do goberno nin do público.[84]

Actualmente a toxina botulínica de uso militar coñécese como «axente X» ou «XR», segundo o seu grao de pureza. O seu uso está prohibido polas Convencións de Xenebra e a Convención sobre Armas Químicas.

Un ataque terrorista con toxina botulínica é indistinguible dun ataque con axentes nerviosos no sentido de que un equipo de detección nuclear-biolóxica-química ou NBQ (como o papel M-8 ou o ICAM) non indicará un "positivo" cando se comproba unha mostra do axente. Ademais, os síntomas de botulismo desenvólvense de forma relativamente lenta, ao longo de varios días comparados cos efectos de axentes nerviosos, que poden ser instantáneos.

Fabricantes

[editar | editar a fonte]

Botox é fabricado por Allergan, Inc. nos Estados Unidos para usos cosméticos e médicos (en paquetes de 100 unidades). En 2011, Allergan necesitou só un gramo de neurotoxina botulínica pura para "fornecer as necesidades mundiais para 25 indicacións médicas aprobadas polas axencias gobernamentais de todo o mundo".[85] Xeomin é fabricado en Alemaña por Merz para uso terapéutico e cosmético. Dysport fabrícase en Irlanda para o tratamento de distonías focais e certos usos cosméticos en paquetes de 100, 300 e 500 unidades. O Lanzhou Institute of Biological Products da China fabrica un produto de BTX-A denominado Prosigne en paquetes de 50 e 100 unidades.[86] Neuronox, é un produto de BTX-A introducido por Medy-Tox Inc. en Corea do Sur en 2009.[87] Nos Estados Unidos, Neuronox coñécese tamén como Siax. Por último, Solstice Neurosciences, LLC, filial de US WorldMeds, LLC vende o produto cos nomes Myobloc ou Neurobloc, pero non contén a toxina tipo A senón a toxina botulínica tipo B.

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ Definicións no Dicionario da Real Academia Galega e no Portal das Palabras para botúlico.
  2. ↑ Diccionario galego de termos médicos. Real Academia de Medicina e Cirurxía de Galicia. Consellería de Educación e Ordenación Universitaria. Santiago de Compostela, 2002. Páxina 88: Botulínico-a = "adx. Pertencente ou relativo a Clostridium botulinum ou á súa toxina". Páxina 770: Toxina/Toxina botulínica. [1] Arquivado 10 de agosto de 2013 en Wayback Machine.
  3. ↑ Diccionario galego de termos médicos. Real Academia de Medicina e Cirurxía de Galicia. Consellería de Educación e Ordenación Universitaria. Santiago de Compostela, 2002. Páxina 88: Botulina.[2] Arquivado 10 de agosto de 2013 en Wayback Machine.
  4. ↑ Montecucco C, Molgó J (2005). "Botulinal neurotoxins: revival of an old killer". Current Opinion in Pharmacology 5 (3): 274–279. PMID 15907915. doi:10.1016/j.coph.2004.12.006. 
  5. ↑ Kukreja R, Singh BR (2009). "Botulinum Neurotoxins: Structure and Mechanism of Action". Microbial Toxins: Current Research and Future Trends. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-44-8. 
  6. ↑ Arnon, Stephen S.; Schechter R, Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Fine AD, Hauer J, Layton M, Lillibridge S, Osterholm MT, O'Toole T, Parker G, Perl TM, Russell PK, Swerdlow DL, Tonat K; Working Group on Civilian Biodefense. (21 February 2001). "Botulinum Toxin as a Biological Weapon: Medical and Public Health Management" (PDF, 0.5 MB). Journal of the American Medical Association 285 (8): 1059–1070. PMID 11209178. doi:10.1001/jama.285.8.1059. 
  7. ↑ Frank J. Erbguth (2004). "Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin". Movement Disorders (John Wiley & Sons on behalf of the Movement Disorder Society) 19 (S8): S2–S6. PMID 15027048. doi:10.1002/mds.20003. 
  8. ↑ van Ermengem, E.P. (February 1897). "Ueber einen neuen anaëroben Bacillus und seine Beziehungen zum Botulismus". Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten (en German) 26 (1): 1–56. PMID 399378. doi:10.1007/BF02220526. 
  9. ↑ Snipe, P. Tessmer & Sommer, H. (August 1928). "Studies on Botulinus Toxin: 3. Acid Precipitation of Botulinus Toxin". The Journal of Infectious Diseases (University of Chicago Press) 43 (2): 152–160. ISSN 0022-1899. JSTOR 30083772. doi:10.1093/infdis/43.2.152. 
  10. ↑ Burgen, A. S. V.; Dickens, F.; Zatman, L. J. (1949-08-01). "The action of botulinum toxin on the neuro-muscular junction". The Journal of Physiology (en inglés) 109 (1-2): 10–24. PMC 1392572. PMID 15394302. doi:10.1113/jphysiol.1949.sp004364. Consultado o 27 de novembro de 2022. 
  11. ↑ Pedro N. Acha, Boris Szyfres, Pan American Sanitary Bureau . Zoonoses and Communicable Diseases Common to Man and Animals: Bacterioses and mycoses. Volumen 1 de Zoonoses and Communicable Diseases Common to Man and Animals, Boris Szyfres. Número 580 de Scientific and technical publication // Pan American Health Organization. Paho Scientific Publications Series. Pan American Health Org, 2001. ISBN 92-75-11580-X, 9789275115800
  12. ↑ Jay, James M., Loessner, Martin J., Golden, David A. (2005). "Chapter 24: Food Poisoning Caused by Gram-Positive Sporeforming Bacteria". Modern Food Microbiology: Seventh Edition. New York: Springer Science + Business Media, Inc. p. 581. ISBN 0-387-23180-3. 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Giampietro Schiavo, Michela Matteoli, and Cesare Montecucco. Neurotoxins affecting neuroexocytosis. Physiological reviews 80, 718-766 (2000)
  14. ↑ Subramaniam Eswaramoorthy, Desigan Kumaran, James Keller and Subramanyam Swaminathan. Role of metals in the biological activity of Clostridium botulinum Neurotoxins. Biochemistry 43, 2209-2216 (2004)
  15. ↑ Subramanyam Swaminathan and Subramaniam Eswaramoorthy. « Structural analysis of the catalytic and binding sites of Clostridium botulinum neurotoxin B » Nature structural biology 7, 693-699 (2000)
  16. ↑ Schantz EJ, Johnson EA. (March 1992). "Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine". Microbiological Reviews 56 (1): 80–99. ISSN 1092-2172. PMC 372855. PMID 1579114. 
  17. ↑ CDC – Botulism, General Information – NCZVED. Cdc.gov. Retrieved on 2012-05-06.
  18. ↑ Licciardello JJ, Nickerson JT, Ribich CA, Goldblith SA. (March 1967). "Thermal Inactivation of Type E Botulinum Toxin". Applied Microbiology 15 (2): 249–256. ISSN 0003-6919. PMC 546888. PMID 5339838. 
  19. ↑ Setlowa, Peter (April 2007). "I will survive: DNA protection in bacterial spores". Trends in Microbiology 15 (4): 172–180. ISSN 0966-842X. PMID 17336071. doi:10.1016/j.tim.2007.02.004. 
  20. ↑ Clostridium botulinum – Public Health Agency of Canada. Phac-aspc.gc.ca (2011-04-19). Retrieved on 2012-05-06.
  21. ↑ Koirala, Janak; Basnet, Sangita (14 July 2004). "Botulism, Botulinum Toxin, and Bioterrorism: Review and Update". Medscape. Cliggott Publishing. Arquivado dende o orixinal o 01 de xuño de 2011. Consultado o 2010-07-14. 
  22. ↑ Volume 11, Number 10 – October 2005 – Emerging Infectious Disease journal – CDC Arquivado 15 de outubro de 2010 en Wayback Machine.. Cdc.gov (2012-02-22). Retrieved on 2012-05-06.
  23. ↑ Foran PG; Mohammed N; Lisk GO; Nagwaney, S; Lawrence, GW; Johnson, E; Smith, L; Aoki, KR; Dolly, JO (2003). "Evaluation of the therapeutic usefulness of botulinum neurotoxin B, C1, E, and F compared with the long lasting type A. Basis for distinct durations of inhibition of exocytosis in central neurons". J. Biol. Chem. 278 (2): 1363–71. PMID 12381720. doi:10.1074/jbc.M209821200. 
  24. ↑ 24,0 24,1 Stephen S. Amón, et. al. "Botulinum Toxin as a Biological Weapon". JAMA, 285, No 8, 28 de febrero 2001.
  25. ↑ "Disease Listing, Botulism Manual, Additional Information". CDC Bacterial, Mycotic Diseases. Arquivado dende o orixinal o 01 de novembro de 2014. Consultado o 2010-01-21. 
  26. ↑ Developing a Faster Method for Measuring Botulinum Toxin in People Arquivado 15 de maio de 2013 en Wayback Machine.. cdc.gov. archived
  27. ↑ "Disease Listing, Botulism Manual, Additional Information – CDC Bacterial, Mycotic Diseases". Arquivado dende o orixinal o 01 de novembro de 2014. Consultado o 2007-08-14. 
  28. ↑ Turton K., Chaddock J. A., Acharya K. R. (2002). "Botulinum and tetanus neurotoxins: structure, function and therapeutic utility". Trends in Biochemical Sciences 27 (11): 552–558. PMID 12417130. doi:10.1016/S0968-0004(02)02177-1. 
  29. ↑ "FEMA". Arquivado dende o orixinal o 29 de setembro de 2007. Consultado o 2007-08-14. 
  30. ↑ Dressler D (August 2006). "Pharmakologische Aspekte therapeutischer Botulinum-Toxin-Präparationen" [Pharmacological aspects of therapeutic botulinum toxin preparations]. Der Nervenarzt (en German) 77 (8): 912–21. ISSN 0028-2804. PMID 16810528. doi:10.1007/s00115-006-2090-2. 
  31. ↑ Scott AB, Pasricha, PJ. Ravich WJ, Kalloo AN (January 1993). "Botulinum toxin for achalasia". Lancet 341 (8839): 244–5. PMID 8093528. doi:10.1016/0140-6736(93)90109-T. 
  32. ↑ 32,0 32,1 Bushara KO, Park DM. (November 1994). "Botulinum toxin and sweating". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 57 (11): 1437–1438. ISSN 0022-3050. PMC 1073208. PMID 7964832. doi:10.1136/jnnp.57.11.1437. 
  33. ↑ Flanders M, Tischler A, Wise J, Williams F, Beneish R, Auger N. (June 1987). "Injection of type A Botulinum toxin into extraocular muscles for correction of strabismus". Canadian Journal of Ophthalmology 22 (4): 212–217. ISSN 1715-3360. PMID 3607594. 
  34. ↑ Scott AB (September 1989). "Botulinum toxin therapy of eye muscle disorders: safety and effectiveness. Ophthalmic Procedures Assessment Recommendation". Ophthalmology (American Academy of Ophthalmology). Suppl: Suppl:37–41. PMID 2779991. 
  35. ↑ Boffey, Philip M. (October 14, 1986). "Loss Of Drug Relegates Many To Blindness Again". The New York Times. Consultado o 2010-07-14. 
  36. ↑ United States Department of Health and Human Services (April 30, 2009). "Re: Docket No. FDA-2008-P-0061" (PDF, 8.2 MB). Food and Drug Administration. Consultado o 2010-07-26. 
  37. ↑ Vicente Victor D Ocampo Jr.; C Stephen Foster (May 30, 2012). "Infantile Esotropia Treatment & Management". Medscape. Consultado o 2014-04-06. 
  38. ↑ Clark RP, Berris CE. (August 1989). "Botulinum Toxin: A treatment for facial asymmetry caused by facial nerve paralysis". Plastic and Reconstructive Surgery 84 (2): 353–355. ISSN 0032-1052. PMID 2748749. doi:10.1097/01.prs.0000205566.47797.8d. 
  39. ↑ Carruthers JD, Carruthers JA. (January 1992). "Treatment of Glabellar Frown Lines with C. Botulinum-A Exotoxin". The Journal of Dermatologic Surgery and Oncology 18 (1): 17–21. PMID 1740562. doi:10.1111/j.1524-4725.1992.tb03295.x. 
  40. ↑ "Botulinum Toxin Type A Product Approval Information – Licensing Action 4/12/02". Food and Drug Administration. Page last updated 29 October 2009. Consultado o 2010-07-26. 
  41. ↑ *Giesler, Markus (2012). "How Doppelgänger Brand Images Influence the Market Creation Process: Longitudinal Insights from the Rise of Botox Cosmetic". Journal of Markeing 76 (6): 55–68. doi:10.1509/jm.10.0406. 
  42. ↑ "BOTOX® Cosmetic (onabotulinumtoxinA) Product Information". Allergan, Inc. Page last updated 22 January 2014. Consultado o 2014-01-22. 
  43. ↑ "Allergan Receives FDA Approval for First-of-Its-Kind, Fully in vitro, Cell-Based Assay for BOTOX® and BOTOX® Cosmetic (onabotulinumtoxinA)". Source: Allergan, Inc. News Provided by Acquire Media. Page last updated 24 June 2011. Arquivado dende o orixinal o 26-06-2011. Consultado o 26-6-2011. 
  44. ↑ "In U.S., Few Alternatives To Testing On Animals". The Washington Post. Page last updated 12 de abril de 2008. Consultado o 26-6-2011. 
  45. ↑ Chapman, Paul (10 de maio de 2012). "The global botox market forecast to reach $2.9 billion by 2018". Arquivado dende o orixinal o 06 de agosto de 2012. Consultado o 5 de outubro de 2012. 
  46. ↑ "Copia arquivada". Arquivado dende o orixinal o 22 de febreiro de 2014. Consultado o 19 de abril de 2014. 
  47. ↑ Walsh, Sandy (October 15, 2010). "FDA approves Botox to treat chronic migraine". FDA Press Releases. Consultado o 2010-10-15. 
  48. ↑ Watkins, Tom (October 15, 2010). "FDA approves Botox as migraine preventative". CNN (US). Arquivado dende o orixinal o 27 de xullo de 2020. Consultado o 19 de abril de 2014. 
  49. ↑ Dodick, DW; Turkel, CC, DeGryse, RE, Aurora, SK, Silberstein, SD, Lipton, RB, Diener, HC, Brin, MF, PREEMPT Chronic Migraine Study, Group (June 2010). "OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program". Headache 50 (6): 921–36. PMID 20487038. doi:10.1111/j.1526-4610.2010.01678.x. 
  50. ↑ Ashkenazi, A (March 2010). "Botulinum toxin type a for chronic migraine". Current neurology and neuroscience reports 10 (2): 140–6. PMID 20425239. doi:10.1007/s11910-010-0087-5. 
  51. ↑ Barbano, Richard (8 November 2006). "Risks of erasing wrinkles: Buyer beware!". Neurology 67 (10): E17–E18. PMID 17130399. doi:10.1212/01.wnl.0000250411.93526.9e. Arquivado dende o orixinal o 02 de abril de 2010. Consultado o 19 de abril de 2014. 
  52. ↑ Mr Michael Edwards FRCSEng FRCSEd. Consultant general surgeon. (2006). "Anal fissure". Dumas Ltd. Consultado o 2010-08-21. 
  53. ↑ 53,0 53,1 53,2 53,3 53,4 53,5 Markus, Ramsey (September 30, 2009). "Botox for Wrinkles". Baylor College of Medicine. Consultado o 2010-07-14. 
  54. ↑ "BOTOX Cosmetic Onset Information". Injector 5280. Page last updated 22 January 2014. Arquivado dende o orixinal o 03 de marzo de 2014. Consultado o 2014-01-22. 
  55. ↑ Bihari K (March 2005). "Safety, effectiveness, and duration of effect of BOTOX after switching from Dysport for blepharospasm, cervical dystonia, and hemifacial spasm dystonia, and hemifacial spasm". Current Medical Research and Opinion 21 (3): 433–438. ISSN 0300-7995. PMID 15811212. doi:10.1185/030079905X36396. 
  56. ↑ Brin MF, Lew MF, Adler CH, Comella CL, Factor SA, Jankovic J, O'Brien C, Murray JJ, Wallace JD, Willmer-Hulme A, Koller M (22 October 1999). "Safety and efficacy of NeuroBloc (botulinum toxin type B) in type A-resistant cervical dystonia". Neurology 53 (7): 1431–1438. ISSN 0028-3878. PMID 10534247. doi:10.1212/WNL.53.7.1431. 
  57. ↑ Shukla HD, Sharma SK (2005). "Clostridium botulinum: a bug with beauty and weapon". Critical Reviews in Microbiology 31 (1): 11–18. ISSN 1040-841X. PMID 15839401. doi:10.1080/10408410590912952. 
  58. ↑ Eisenach JH, Atkinson JL, Fealey RD. (May 2005). "Hyperhidrosis: evolving therapies for a well-established phenomenon". Mayo Clinic Proceedings 80 (5): 657–666. ISSN 0025-6196. PMID 15887434. doi:10.4065/80.5.657. 
  59. ↑ 59,0 59,1 59,2 Felber, ES (2006). "Botulinum toxin in primary care medicine.". The Journal of the American Osteopathic Association 106 (10): 609–614. PMID 17122031. Arquivado dende o orixinal o 13 de maio de 2014. Consultado o 19 de abril de 2014. 
  60. ↑ Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D (September 2008). "Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain". Annals of Neurology 64 (3): 274–83. PMID 18546285. doi:10.1002/ana.21427. 
  61. ↑ Naumann M; So Y; Argoff CE; Childers, M. K.; Dykstra, D. D.; Gronseth, G. S.; Jabbari, B.; Kaufmann, H. C.; Schurch, B. (May 2008). "Assessment: Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology". Neurology 70 (19): 1707–14. PMID 18458231. doi:10.1212/01.wnl.0000311390.87642.d8. 
  62. ↑ 62,0 62,1 62,2 Mangera A, Andersson KE, Apostolidis A, Chapple C, Dasgupta P, Giannantoni A, Gravas S, Madersbacher S. (2005). "Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA)". European Urology 60 (4): 784–95. PMID 21782318. doi:10.1016/j.eururo.2011.07.001. 
  63. ↑ Schurch B, Corcos J (2005). "Botulinum toxin injections for paediatric incontinence". Current Opinion in Urology 15 (4): 264–7. PMID 15928517. doi:10.1097/01.mou.0000172401.92761.86. 
  64. ↑ Duthie J, Wilson D, Herbison G, Wilson D (2007). Duthi, James B, ed. "Botulinum toxin injections for adults with overactive bladder syndrome". Cochrane database of systematic reviews (Online) 3 (3): CD005493. PMID 17636801. doi:10.1002/14651858.CD005493.pub2. 
  65. ↑ Akbar M, Abel R, Seyler TM, Gerner HJ, Möhring K (2007). "Repeated botulinum-A toxin injections in the treatment of myelodysplastic children and patients with spinal cord injuries with neurogenic bladder dysfunction". BJU Int. 100 (3): 639–45. PMID 17532858. doi:10.1111/j.1464-410X.2007.06977.x. 
  66. ↑ Trzciński R, Dziki A, Tchórzewski M (2002). "Injections of botulinum A toxin for the treatment of anal fissures". The European journal of surgery = Acta chirurgica 168 (12): 720–3. PMID 15362583. 
  67. ↑ Pacik, PT Botox Treatment for Vaginismus Plast Reconst Surg vol 124: 455e-456e Dec. 2009
  68. ↑ Panicker JN, Muthane UB (2003). "Botulinum toxins: pharmacology and its current therapeutic evidence for use". Neurology India 51 (4): 455–60. PMID 14742921. 
  69. ↑ Charles PD (2004). "Botulinum neurotoxin serotype A: a clinical update on non-cosmetic uses". American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal of the American Society of Health-System Pharmacists 61 (22 Suppl 6): S11–23. PMID 15598005. 
  70. ↑ Coskun H, Duran Y, Dilege E, Mihmanli M, Seymen H, Demirkol MO (2005). "Effect on gastric emptying and weight reduction of botulinum toxin-A injection into the gastric antral layer: an experimental study in the obese rat model". Obesity surgery : the official journal of the American Society for Bariatric Surgery and of the Obesity Surgery Society of Australia and New Zealand 15 (8): 1137–43. PMID 16197786. doi:10.1381/0960892055002275. 
  71. ↑ 71,0 71,1 71,2 Coté TR, Mohan AK, Polder JA, Walton MK, Braun MM (September 2005). "Botulinum toxin type A injections: adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases". J. Am. Acad. Dermatol. 53 (3): 407–15. PMID 16112345. doi:10.1016/j.jaad.2005.06.011. 
  72. ↑ FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use. Fda.gov. Retrieved on 2012-05-06.
  73. ↑ FDA Gives Update on Botulinum Toxin Safety Warnings; Established Names of Drugs Changed, FDA Press Announcement, August 3, 2009
  74. ↑ "Botox chemical may spread, Health Canada confirms". CBC News. 2009-01-13. Arquivado dende o orixinal o 21 de febreiro de 2009. Consultado o 19 de abril de 2014. 
  75. ↑ Le Canada met en garde contre les effets dangereux du Botox (Francés)
  76. ↑ Botox Side Effects Arquivado 19 de abril de 2014 en Wayback Machine.. Botoxguide.org. Retrieved on 2012-05-06.
  77. ↑ Botulin A - National Library of Medicine LactMed Database
  78. ↑ Hennenlotter, A. (2008). "The link between facial feedback and neural activity within central circuitries of emotion – New insights from botulinum toxin-induced denervation of frown muscles". Cerebral Cortex. June 17. 
  79. ↑ "A Botox Gap in Understanding Emotion". LATimes. May 31, 2010. 
  80. ↑ Havas DA, Glenberg AM, Gutowski KA, Lucarelli MJ, Davidson RJ (September 2010). "Cosmetic use of botulinum toxin-A affects processing of emotional language". Psychological Science. 21 (7): 895–900. PMC 3070188. PMID 20548056. doi:10.1177/0956797610374742. 
  81. ↑ Ledermann Dehnhardt, Walter. Una historia personal de las bacterias. Editor RIL Editores, 2007. ISBN 956-284-538-9, 9789562845380
  82. ↑ Pita, René. Armas químicas: La ciencia en manos del mal. Editor Plaza Valdes, 2008. ISBN 84-96780-42-2, 9788496780422
  83. ↑ 83,0 83,1 Barnaby, Wendy. Fabricantes de epidemias. El mundo secreto de la guerra biológica. Sociología y política Siglo XXI de España Editores, 2003. ISBN 84-323-1099-9, 9788432310997
  84. ↑ Ex directora del ISP revela que Pinochet guardaba toxina botulínica Arquivado 20 de marzo de 2017 en Wayback Machine.. La Nación. Publicado o xoves 22 de agosto de 2013. Dispoñible en lanacion.cl. Consultado o 27 de agosto de 2013.
  85. ↑ "2011 Allergan Annual Report" (PDF). Allergan. Consultado o 3 May 2012.  Ver PDF páxina 7.
  86. ↑ "Botulinum Toxin Type A". Hugh Source (International) Limited. Consultado o 2010-07-14. 
  87. ↑ Petrou, Ilya (Spring 2009). "Medy-Tox Introduces Neuronox to the Botulinum Toxin Arena" (PDF). The European Aesthetic Guide. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 20 de marzo de 2013. Consultado o 19 de abril de 2014. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Toxina_botúlica&oldid=6892815»