Ангиотензинпревращающий фермент

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
(перенаправлено с «АПФ»)
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ангиотензинпревращающий фермент
Идентификаторы
Псевдонимыdipeptidyl carboxypeptidase 1angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1angiotensin-converting enzymeACEcarboxycathepsinCD143 antigendipeptidyl carboxypeptidase Iangiotensin converting enzymesomatic isoformkininase IIpeptidase PPeptidyl-Dipeptidase A
Внешние IDGeneCards: [1]
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

н/д

н/д

RefSeq (белок)

н/д

н/д

Локус (UCSC)н/дн/д
Поиск по PubMedн/дн/д
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

Ангиотензинпревращающий фермент, также CD143 (сокр. АПФ, англ. ACE) — протеолитический фермент (экзопептидаза) (КФ 3.4.15.1), циркулирующий во внеклеточном пространстве и катализирующий расщепление декапептида ангиотензина I до октапептида ангиотензина II. Обе формы ангиотензина играют важнейшую роль в ренин-ангиотензиновой системе, регулирующей кровяное давление в организме. Вторая важная функция АПФ — это инактивация брадикинина.

Будучи одним из ключевых элементов системы регуляции давления, АПФ является мишенью целого класса антигипертензивных средств — ингибиторов АПФ.

Ген ACE порождает два изофермента АПФ — соматический, обнаруживаемый во многих органах и тканях, и герминальный, присутствующий только в сперме.

В активном центре АПФ находится атом цинка[1].

Механизм катализа

[править | править код]

АПФ представляет собой цинк-зависимую металлопротеиназу[2]. Цинковый центр катализирует гидролиз пептидов. Отражая критическую роль цинка, АПФ может ингибироваться металлохелатирующими агентами[3].

АПФ в комплексе с ингибитором лизиноприлом, катион цинка (Zn2+) показан серым цветом, хлорид-анионы — жёлтым. Основано на рендеринге PyMOL из PDB 1o86. На рисунке видно, что лизиноприл является конкурентным ингибитором, так как он и ангиотензин I схожи по структуре. Оба связываются с активным сайтом АПФ. Структура комплекса АПФ с лизиноприлом была подтверждена методом рентгеновской кристаллографии[4].

С точки зрения механизма катализа, аминокислотный остаток Glu-384 является критически важным. Как сопряжённое основание, он депротонирует связанную с цинком воду, образуя нуклеофильный центр Zn-OH. Образующаяся аммониевая группа затем служит сопряжённой кислотой для расщепления связи C-N[5].

Функция хлорид-иона (Cl-) очень сложна и вызывает много споров. Активация анионами Сl- является характерной особенностью ACE. Экспериментально было установлено, что активация гидролиза хлорид ионами сильно зависит от субстрата[6]. В то время как он увеличивает скорость гидролиза, например, последовательности Hip-His-Leu, он ингибирует гидролиз других субстратов, таких как Hip-Ala-Pro[5]. В физиологических условиях фермент достигает около 60 % от своей максимальной активности в отношении ангиотензина I, в то же время, по отношению к брадикинину он достигает полной активности. Поэтому предполагается, что функция активации анионов в АПФ обеспечивает высокую субстратную специфичность[6]. Согласно другим теориям, хлорид анионы могут просто стабилизировать всю структуру фермента[5].

Болезнь Альцгеймера и другие виды деменции

[править | править код]

Один из полиморфизмов гена ACE ассоциирован с риском болезни Альцгеймера[7].

Исследования на животных трансгенных моделях позволяют предположить, что АПФ-ингибиторы, защищая сердечно-сосудистую систему, могут в то же время способствовать аккумуляции бета-амилоидных бляшек, поскольку АПФ расщепляет бета-пептид. На эту тему ведутся исследования[8]. С другой стороны, АПФ-ингибиторы центрального действия снижают воспаление, тем самым, возможно, снижая риск деменции[9].

ACE-ингибиторы

[править | править код]

ACE-ингибиторы применяются для лечения повышенного кровяного давления, и как дополнительное средство для лечения сердечной недостаточности. Положительный результат лечения повышенного кровяного давления и сердечной недостаточности.

Примечания

[править | править код]
  1. Хинаприл — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула (англ.). РЛС®. Дата обращения: 4 мая 2023. Архивировано 4 мая 2023 года.
  2. Wang W, McKinnie SM, Farhan M, Paul M, McDonald T, McLean B, et al. (August 2016). "Angiotensin-Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyr-Apelin-13 and Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System". Hypertension. 68 (2): 365—377. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892. PMID 27217402. S2CID 829514.
  3. Bünning P, Riordan JF (July 1985). "The functional role of zinc in angiotensin converting enzyme: implications for the enzyme mechanism". Journal of Inorganic Biochemistry. 24 (3): 183—198. doi:10.1016/0162-0134(85)85002-9. PMID 2995578.
  4. Natesh R, Schwager SL, Sturrock ED, Acharya KR (January 2003). "Crystal structure of the human angiotensin-converting enzyme-lisinopril complex". Nature. 421 (6922): 551—554. Bibcode:2003Natur.421..551N. doi:10.1038/nature01370. PMID 12540854. S2CID 4137382. Архивировано 26 ноября 2022. Дата обращения: 29 декабря 2023.
  5. 1 2 3 Zhang C, Wu S, Xu D (June 2013). "Catalytic mechanism of angiotensin-converting enzyme and effects of the chloride ion". The Journal of Physical Chemistry B. 117 (22): 6635—6645. doi:10.1021/jp400974n. PMID 23672666.
  6. 1 2 Bünning P (1983). "The catalytic mechanism of angiotensin converting enzyme". Clinical and Experimental Hypertension. Part A, Theory and Practice. 5 (7—8): 1263—1275. doi:10.3109/10641968309048856. PMID 6315268.
  7. Lehmann D.J., Cortina-Borja M., Warden D.R., Smith A.D., Sleegers K., Prince J.A., van Duijn C.M., Kehoe P.G. Large meta-analysis establishes the ACE insertion-deletion polymorphism as a marker of Alzheimer's disease (англ.) // Am. J. Epidemiol.[англ.] : journal. — 2005. — August (vol. 162, no. 4). — P. 305—317. — doi:10.1093/aje/kwi202. — PMID 16033878.
  8. Публикация и популярное объяснение на исследовательском сайте:
  9. Sink K.M., Leng X., Williamson J., Kritchevsky S.B., Yaffe K., Kuller L., Yasar S., Atkinson H., Robbins M., Psaty B., Goff D.C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension: results from the cardiovascular health study (англ.) // Arch. Intern. Med.[англ.] : journal. — 2009. — July (vol. 169, no. 13). — P. 1195—1202. — doi:10.1001/archinternmed.2009.175. — PMID 19597068. (недоступная ссылка)

C09