Pleiotropía

Os caracteres pleiotrópicos foron recoñecidos desde hai tempo pola comunidade científica. Nos experimentos de Gregor Mendel de 1866, Mendel decatouse que algúns caracteres parecían herdarse xuntos; porén, as súas correlacións cun só xene nunca foran probadas. O termo "pleiotropie" foi acuñado por Ludwig Plate na súa obra Festschrift, que se publicou en 1910.^[4] Este autor definiu a pleiotropía como o feito de que se "varias características son dependentes da ... [herdanza]; entón estas cracterísticas aparecerán sempre xuntas e poden así parecer correlacionadas".^[5] Esta definición aínda pode utilizarse hoxe.

Despois da definición de Plate, Hans Gruneberg foi o primeiro en estudar os mecanismos da pleiotropía.^[4] En 1938 Gruneberg publicou un artigo no que dividía a pleiotropía en dous tipos: "xenuína" e "espuria". A pleiotropía "xenuína" dáse cando dous produtos primarios distintos se orixinan a partir dun mesmo locus xenético. A pleiotropía "espuria" pode darse cando un produto primario é utilizado de diferentes maneiras ou cando un produto primario inicia un cadoiro de eventos con diferentes consecuencias fenotípicas. Gruneberg chegou a estas distincións despois de experimentar en ratas con mutacións esqueléticas. Recoñeceu que a pleiotropía "espuria" estaba presenta na mutación, mentres que a "xenuína" non, o cal invalidaba parcialmente a súa propia teoría orixinal.^[6] En posteriores investigacións estableceuse que a definición de Gruneberg de pleiotropía "espuria" é o que agora identificamos simplemente como "pleiotropía".^[4]

En 1941 o xenetista estadounidense George Beadle e Edward Tatum contribuíron tamén a invalidar a definición de Gruneberg de pleiotropía "xenuína", avogando pola hipótese "un xene, un encima" que fora presentada orixinalmente polo biólogo francés Lucien Cuénot en 1903.^[4][7] Esta hipótese orientou as futuras investigacións sobre a pleiotropía a dilucidar como un só xene pode producir varios fenotipos.

Na metade da década de 1950 Richard Goldschmidt e Ernst Hadorn, en investigacións diferentes, reforzaron a deficiencia do concepto de pleiotropía "xenuína". Uns poucos anos despois, Hadorn dividiu a pleiotropía nun modelo "mosaico" (no cal un locus afecta directamente dous caracteres fenotípicos) e nun modelo "relacional" (que é análogo á pleiotropía "espuria"). Estes termos xa non se usan, pero contribuíron á comprensión actual da pleiotropía.^[4]

Ao aceptarse na comunidade científica a hipótese "un xene, un encima", as investigacións centráronse en ver como caracteres fenotípicos non acoplados poden ser afectados pola recombinación xenética e as mutacións, aplicándoas á xenética de poboacións e á evolución.^[4] Esta visión da pleiotropía, a "pleiotropía universal", definida como o feito de que as mutacións en locus son capaces de afectar esencialmente a todos os caracteres, estaba implicita por primeira vez no modelo xeométrico de Ronald Fisher de 1930. Este modelo matemático ilustra como a fitness evolutiva depende da independencia da variación fenotípica a partir de cambios aleatorios (é dicir, mutacións). Teoriza que un incremento da independencia fenotípica se corresponde cun decrecemento da probabilidade de que unha mutación dada teña como resultado un aumento da fitness.^[8] Sewall Wright, ampliando os traballos de Fisher, proporcionou máis probas disto no seu libro de 1968 Evolution and the Genetics of Populations: Genetic and Biometric Foundations (A evolución e a xenética de poboacións: Fundamentos xenéticos e biométricos) usando a xenética molecular para apoiar a idea da "pleiotropía universal". O concepto destes diversos estudos sobre evolución sementaron o campo doutros moitos proxectos de investigación sobre a fitness individual.^[2]

En 1957 o biólogo evolutivo George C. Williams teorizou que se mostrarán efectos antagonistas durante o ciclo de vida dun organismo se estes están estreitamente ligado e son pleiotrópicos. A selección natural favorece os xenes que son máis beneficiosos antes da reprodución que os que o son despois (o que leva a un incremento no éxito reprodutivo). Sabendo isto, Williams aduciu que se só está presente un ligamento estreito, entón os caracteres beneficiosos aparecerán tanto antes coma despois da reprodución debido á selección natural. Porén, isto non se observa na natureza e así a pleiotropía antagonista contribúe a unha lenta deterioración do organismo coa idade (senescencia).^[9]

A pleiotropía describe o efecto xenético dun só xene sobre múltiples caracteres fenotípicos. O mecanismo que subxace é que os xenes codifican un produto que é usado por varias células ou ten unha función de sinalización similar a un cadoiro que afecta a varias dianas.

A maioría dos caracteres xenéticos na natureza son controlados por moitas variantes xenéticas, cada unha das cales ten un perqueno efecto. Estas variantes xenéticas poden ser xenes que codifican proteínas ou rexións non codificantes do xenoma. Neste contexto a pleiotropía refírese á influencia que unha variante xenética específica, por exemplo, un polimorfismo dun só nucleótido ou SNP, ten sobre dous ou máis caracteres distintos.

Os estudos de asociación de xenoma completo (GWAS, do inglés genome-wide association studies) e a análise de aprendizaxe de máquina de grandes bases de datos xenómicas levaron á construción de preditores polixénicos baseados en SNP para caracteres humanos como a altura, densidade ósea e moitos riscos de padecer certas enfermidades. Existen preditores similares para especies de plantas e animais e utilízanse en agricultura e gandaría.

Unha medida da pleiotropía é a fracción de varianza xenética que é común entre dous distintos caracteres humanos complexos: por exemplo, a altura fronte á densidade ósea, o risco de ter cancro de mama fronte ao de ter un ataque ao corazón, ou o risco de ter diabetes fronte ao de ter hipotiroidismo. Isto foi calculado para centos de pares de caracteres, cos resultados mostrados na táboa. Na maioría dos casos examinados as rexións xenómicas que controlan cada carácter están en gran medida disxuntas, con só un modesto grao de solapamento.

Así, polo menos para os caracteres humanos complexos ata agora examinados, a pleiotropía ten un alcance limitado.

Un modelo básico da orixe da pleiotropía describe un só locus xénico para a expresión dun determinado carácter. O locus afecta o carácter expresado só por medio do cambio da expresión doutros loci. Co tempo, ese locus afectaría os dous caracteres ao interaccionar cun segundo locus. A selección direccional para ambos os caracteres durante o mesmo período de tempo incrementaría a correlación positiva entre os caracteres, mentres que a selección sobre só un dos caracteres diminuiría a correlación positiva entre os dous caracteres. Finalmente, os caracteres que sufriron selección direccional simultaneamente estaban ligados por un só xene, o que ten como resultado pleiotropía.

Outros modelos máis complexos compensan algunhas das omisións do modelo básico, como os caracteres múltiples ou as asuncións sobre como os loci afectan os caracteres. Tamén propoñen a idea de que a pleiotropía incrementa a variación fenotípica de ambos os caracteres, xa que unha soa mutación nun xene tería dobre efecto.^[10]

A pleiotropía pode ter un efecto sobre a taxa evolutiva dos xenes e as frecuencias alélicas. Tradicionalmente, os modelos de pleiotropía predicían que a taxa evolutiva dos xenes estaba relacionada negativamente coa pleotropía, xa que a medida que o número de caracteres dun organismo se incrementa, a taxa evolutiva dos xenes na poboación dese organismo decrece.^[11] Porén, esta relación non se atopou claramente nos estudos empíricos.^[12][13]

No emparellamento de moitos animais os sinais e receptores da comunicación sexual puideron ter evolucionado como a expresión dun só xene, en vez de ser o resultado da selección de dous xenes independentes, un que afecta ao carácter sinalizador e outro que afecta ao carácter receptor.^[14] En tal caso, a pleiotropía facilitaría o emparellamento e a supervivencia. Porén, a pleiotropía pode actuar tamén negativamente. Un estudo feito en escaravellos atopou que se orixina un conflito sexual intralocus cando a selección para certos alelos dun xene que son beneficiosos para un dos sexos causa a expresión polo mesmo xene de caracteres potencialmente daniños no outro sexo, especialmente se o xene está localizado nun cromosoma autosómico.^[15]

Os xenes pleiotrópicos actúan como unha forza arbitradora na especiación. William R. Rice e Ellen E. Hostert (1993) concluíron que o illamento precigótico observado nos seus estudos é un produto do papel do equilibrio pleiotrópico na selección indirecta. Ao imitaren os caracteres de especies hibridadas totalmente infértiles, déronse conta de que se impedía a fecundación dos ovos nos oito estudos distintos que fixeron, un probable efecto dos xenes pleiotrópicos sobre a especiación.^[16] Probablemente a selección estabilizante dos xenes pleiotrópicos permite que se altere a frecuencia do alelo.^[17]

Estudos de xenómica evolutiva en fungos mostraron trazos pleiotrópicos que simultaneamente afectan a adaptación e o illamento reprodutivo, convertendo as adaptacións directamente en especiación. Un caso moi comentado deste efecto é a especificidade de hóspede nos ascomicetos patóxenos e especificamente, en Venturia, o fungo causante da doenza sarna da maceira. Cada fungo parasito está adaptado ao seu hóspede e só poden emparellarse dentro dun hóspede compartido despois de obter recursos.^[18] Como un só xene de toxina ou alelo de virulencia pode garantir a capacidade de colonizar o hóspede, a adaptación e o illamento reprodutivo son facilitados instantaneamente, e, á súa vez, causa pleiotropicamente especiación adaptativa. Os estudos sobre xenómica evolutiva fúnxica servirán para dilucidar mellor as etapas máis iniciais da diverxencia como resultado do fluxo xénico e proporcionarán ideas sobre a diverxencia adaptativa inducida pleiotropicamente noutros eucariotas.^[18]

Ás veces, un xene pleiotrópico pode ser tanto prexudicial coma beneficioso para un organismo, o que se denomina pleiotropía antagonista. Isto pode ocorrer cando o carácter é beneficioso para a etapa inicial da vida do organismo (por exemplo, larva ou xove), pero non para a súa etapa posterior (adulto). Estas compensacións ou solucións intermedias son posibles porque a selección natural afecta máis aqueles caracteres expresados nas etapas iniciais da vida, cando a maioría dos organismos son moi fértiles, que aqueles expresados en etapas posteriores da vida.^[19]

Esta idea é básica na hipótese da pleiotropía antagonista, que empezou a desenvolver G. C. Williams en 1957. Williams suxeriu que algúns xenes responsables para o incremento da fitness nos individuos xoves e fértiles, contribúen a unha diminución da fitness en etapas posteriores da vida, o cal pode servir como explicación evolutiva da senescencia. Un exemplo é o xene p53, que suprime o cancro pero tamén suprime as células nai, que terían que renovar os tecidos desgastados.^[14]

Desafortunadamente, o proceso da pleiotropía antagonista pode ter como resultado ir por unha vía evolutiva alterada cunha adaptación atrasada, ademais de recurtar o beneficio global de calquera alelo a aproximadamente a metade. Porén, a pleiotropía antagonista tamén lle dá un maior "aguante" evolutivo aos xenes que controlan os caracteres beneficiosos, xa que un organismo cunha mutación neses xenes tería unha menor posibilidade de reproducirse con éxito, xa que serían afectados múltiples caracteres, potencialmente para empeorar.^[20]

A anemia falciforme é un exemplo clásico do beneficio mixto dado por este poder de aguante ou resistencia dos xenes pleiotrópicos, xa que a mutación que orixina a hemoglobina falciforma (Hb-S) proporciona o beneficio de fitness da resistencia á malaria aos heterocigotos, mentres que os homocigotos teñen unha esperanza de vida significativamente máis curta. Como ambos os estados están ligados ao mesmo xene mutado, hoxe grandes poboacións son susceptibles á anemia falciforme malia ser este un trastorno xenético que diminúe a fitness.^[21]

O albinismo é a mutación do xene TYR, tamén chamado tirosinase. Esta mutación causa a forma máis común do albinismo. A mutación altera a produción de melanina, afectando así os caracteres relacionados coa melanina ou dependentes dela en todo o organismo. A melanina é unha substancia producida polo propio corpo que se utiliza para absorber a luz e proporcionar protección e coloración á pel. Indicios de albinismo son a ausencia de cor nos ollos, pelo e pel, debido á falta de melanina. Algunhas formas de albinismo producen tamén síntomas que se manifestan por movementos oculares rápidos, sensibilidade á luz e estrabismo.^[22]

A pleiotropía nos xenes foi ligada a certos trastornos psiquiátricos tamén. A deleción na rexión 22q11.2 do cromosoma 22 foi asociada coa esquizofrenia e o autismo.^[23][24] A esquizofrenia e o autismo están ligados á mesma deleción xénica, pero maniféstanse de forma moi diferente. O fenotipo resultante depende da etapa da vida na cal o individuo desenvolve o trastorno. A manifestación na infancia desta deleción xénica está asociada tipicamente ao autismo, mentres que a súa expresión na adolescencia ou posteriormente a miúdo maniféstase como esquizofrenia ou outros trastornos psicóticos.^[25] Aínda que estes trastornos están ligados pola xenética, non hai un aumento do risco de ter unha esquizofrenia de adulto en pacientes que son autistas na infancia.^[26]

Un estudo de 2013 tamén ligou xeneticamente cinco trastornos psiquiátricos, incluíndo a esquizofrenia e o autismo. A ligazón era a presenza dun polimorfismo dun só nucleótido (SNP) de dous xenes implicados na sinalización por canles de calcio nas neuronas. Un destes xenes, CACNA1C, atopouse que inflúe na cognición. Foi asociado co autismo e tamén coa esquizofrenia e o trastorno bipolar.^[27] Estes estudos mostran unha agrupación destas doenzas nos propios pacientes ou nas súas familias.^[28] A heredabilidade estimada da esquizofrenia é do 70% ao 90%,^[29] polo que a pleiotropía de xenes é crucial porque causa un incremento do risco de padecer certos trastornos psicóticos e pode axudar á diagnose psiquiátrica.

Un exemplo común de pleiotropía é a enfermidade humana da fenilcetonuria. Esta doenza causa atraso mental e reduce a cantidade de pelo e pigmentación da pel e pode ser causada por un gran número de mutacións nun só xene, o xene PAH do cromosoma 12, que codifica o encima fenilalanina hidroxilase, que converte o aminoácido fenilalanina (procedente da dieta) en tirosina. Dependendo da mutación implicada, esta conversión queda reducida ou cesa totalmente. A fenilalanina que non foi convertida acumúlase no torrente circulatorio e pode chegar a niveis que son tóxicos para o desenvolvemento do sistema nervioso do neonato e nenos pequenos. A forma máis perigosa da doenza é a chamada fenilcetonuria clásica, que é común en nenos. O bebé parece normal ao principio, pero vai ter unha discapacidade intelectual permanente. Isto pode causar síntomas como o atraso mental, forma de andar e postura anormais e atraso no crecemento. Como a tirosina se usa no corpo para producir melanina (un compoñente do pigmento que se encontra na pel e pelos), esta incapacidade de converter en niveis normais a fenilanina en tirosina pode orixinar pelo loiro e pel clara.^[3] A frecuencia desta doenza varía moito. Por exemplo, nos Estados Uidos, a fenilcetonuria aparece en case 1 de cada 10000 nacementos. Debido á realización de cribados nos neonatos, os doutores poden detectar rapidamente os casos de fenilcetonuria nos meniños. Isto permite iniciar o tratamento axiña, impedindo que o neno sufra os efectos graves da fenilcetonuria.^[30] A maneira de tratar a fenilcetonuria é controlando a dieta. A fenilalanina é inxerida ao comer, polo na dieta se deberían evitar todos os alimentos que teñan cantidades altas de fenilalanina. Os alimentos con moitas proteínas deberían evitarse, tales como leite materno, ovos, polo, carne de vaca ou porco, peixe, noces e outros alimentos. Unha fórmula especial para a fenilcetonuria pode servir para que o corpo do neno obteña as proteínas que necesita sen inxerir fenilalanina.^[31]

A anemia falciforme é unha enfermidade xenética que causa a formación de glóbulos vermellos deformes cunha forma ríxida de lúa en crecente en vez da súa forma normal redondeada e flexible.^[32] É causada polo cambio dun só nucleótido nun xene, unha mutación puntual^[33] no xene HBB. O xene HBB codifica a información para producir a subunidade de beta-globina da proteína hemoglobina, que é a proteína que está no interior dos glóbulos vermellos e transporta o oxíxeno polo corpo. A hemoglobina é unha proteína tetrámera, formada por dúas unidades de cada unha das súas subunidades alfa e beta. A anemia de célula falciforme ocorre cando a mutación no xene HBB causa que ambas as subunidades de beta-globina da hemoglobina cambien orixinando a hemoglobina S (HbS).^[34]

A anemia falciforme é unha doenza pleiotrópica porque a expresión dun só xene HBB mutado produce numerosas consecuencias no corpo. A hemoglobina mutada forma polímeros e agrúpase causando que o glóbulo vermello falciforme desoxixenado adopte a forma desfigurada de lúa crecente.^[35] Como resultado as células non son flexibles e non poden fluír doadamente polos vasos sanguíneos pequenos, incrementando o risco de que se produzan coágulos de sangue e posiblemente privando a órganos vitais dunha subministración normal de oxíxeno.^[34] Algunhas complicacións asociadas coa anemia falciforme son as seguintes: dores, danos nos órganos, ictus, hipertensión arterial e perda de visión. Os glóbulos vermellos falciformes tamén teñen unha vida máis curta e morren prematuramente.^[36]

A síndrome de Marfan é unha doenza xenética autosómica dominante que afecta a 1 ou 2 de cada 10000 persoas.^[37] A síndrome de Marfan orixínase por unha mutación no xene FBN1, que codifica a glicoproteína fibrilina-1, un constituínte importante das microfibrilas extracelulares que forman parte do tecido conectivo.^[37] Atopáronse unhas 1000 mutacións diferentes no xene FBN1 que teñen como resultado o funcionamento anormal da fibrilina, o que ten como consecuencia un alongamento e debilitamento progresivo dos tecidos conectivos. Como estas fibras se atopan en tecidos por todo o corpo, as mutacións neste xene poden ter un amplo efecto sobre certos sistemas, como o esquelético, cardiovascular e nervioso, así como en ollos e pulmóns.^[37]

Sen tratamento médico, o prognóstico da síndrome de Marfan pode ir de moderado a potencialmente mortal, cunha elevada porcentaxe de mortes en pacientes diagnosticados relacionadas con complicacións cardiovasculares e insuficiencia cardíaca. Outras características da síndrome son un incremento do tamaño dos brazos e unha diminución da proporción entre a parte superior e inferior do corpo.^[37]

Un xene que se descubriu recentemente en ratos de laboratorio, denominado "mini-músculo", causa, cando está mutado, un 50% de redución na masa dos músculos das patas posteriores como efecto primario (o efecto fenotípico polo cal foi identificado orixinalmente).^[10] Ademais desta menor masa muscular nas patas posteriores, os ratos mutantes mostran menor frecuencia cardíaca durante a actividade física e unha maior resistencia, así como riles e fígados agrandados. Todas estas desviacións morfolóxicas inflúen no comportamento e metabolismo do rato. Por exemplo, os ratos coa mutación mini-músculo teñen unha maior capacidade aeróbica por gramo.^[38] O alelo mini-músculo mostra un comportamento mendeliano recesivo.^[11] A mutación é un polimorfismo dun só nucleótido (SNP) nun intrón do polipéptido pesado do xene da miosina 4.^[39]

As vías de reparación do ADN que reparan os danos sufridos polo ADN celular utilizan diversas proteínas. Estas proteínas a miúdo teñen outras funcións ademais da reparación do ADN.^[40] Nos humanos os defectos nalgunha destas proteínas multifuncionais poden causar fenotipos clínicos moi diferentes.^[40] Como exemplo, as mutacións no xene XPB que codifica a subunidade máis grande do factor de transcrición II H basal teñen varios efectos pleiotrópicos. As mutación no XPB causan deficiencias na reparación por escisión de nucleótidos do ADN e no proceso moi diferente da transcrición xenética.^[40] Nos humanos as mutacións no XPB poden dar lugar ao trastorno proclive ao cancro do xeroderma pigmentosum ou ao trastorno multisistémico non canceroso tricotiodistrofia. Outro exemplo en humanos é o xene ERCC6, que codifica unha proteína que media na reparación do ADN, a transcrición e outros procesos celulares en todo o corpo.^[41] As mutacións no ERCC6 están asociadas con trastornos no ollo (distrofia retinal), corazón (arritmias cardíacas) e sistema inmunitario (inmunodeficiencia linfocitaria).^[42]

Os polos mostran varios caracteres afectados por xenes pleiotrópicos. Algúns polos presentan o carácter chamado plumas rizas (frizzle feathers), no cal as plumas se enroscan cara a fóra e arriba en vez de ser planas e pegadas ao corpo. As plumas rizas orixínanse por unha deleción na rexión xenómica que codifica a α-queratina. Este xene parece orixinar pleiotropicamente outras anormalidades como un incremento no metabolismo, maior consumo de alimentos, frecuencia cardíaca acelerada e un atraso na madureza sexual.^[43]

Os polos domesticados sufriron un rápido proceso de selección que orixinou que fenotipos non relacionados tivesen altas correlacións, o que suxire efectos pleotrópicos, ou polo menos un estreito ligamento, como por exemplo entre a masa da crista e estruturas fisiolóxicas relacionadas con capacidades reprodutivas. Tanto os machos coma as femias con cristas máis grandes teñen unha maior densidade ósea e forza, o cal permite que as femias depositen máis calcio nas cascas dos ovos. Este ligamento tamén se evidencia polo feito de que dous dos xenes, o HAO1 e BMP2, que afectan ao óso medular (a parte do óso que transfire o calcio ás cascas de ovo en desenvolvemento) están localizadas no mesmo locus que o xene que afecta á masa da crista. O HAO1 e o BMP2 tamén mostran efectos pleiotrópicos no comportamento dos polos domésticos do tipo normalmente desexado; aqueles polos que expresan maiores niveis destes xenes no tecido óseo producen máis ovos e teñen un menor comportamento de incubación.^[44]

• Elemento regulador en cis
• Amplificador (xenética)
• Epistase
• Correlación xenética
• Rede metabólica
• Polixene

• A pleiotropía ten 100 anos de antigüidade (en inglés)