Interleucina 17

Ademais do xa mencionado IL-17A, outros membros da familia IL-17 son IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (tamén chamado IL-25), e IL-17F. Todos os membros da familia IL-17 teñen unha estrutura proteica similar, con catro residuos de cisteína moi conservados esenciais para a súa forma tridimensional, aínda que non teñen ningunha semellanza de secuencia con ningunha das outras citocinas coñecidas. A análise filoxenética revela que entre os membros da familia IL-17, as isoformas IL-17F 1 e 2 (ML-1) teñen a maior homoloxía con IL-17A (comparten do 55 ao 40% da identidade de aminoácidos con IL-17A, respectivamente), seguen, en grao de homoloxía a IL-17B (29%), IL-17D (25%), e IL-17C (23%), mentres que a IL-17E é a que está máis afastada de IL-17A (só 17%). Estas citocinas están todas ben conservadas nos mamíferos, e, por exemplo, entre os homólogos de humanos e ratos hai un 62–88% de aminoácidos conservados.^[8]

Informouse de numerosas funcións reguladoras inmunitarias para a familia IL-17 de citocinas, presumiblemente debido a que inducen moitas moléculas de sinalización inmunitarias. A función máis salientable de IL-17 é a súa implicación na indución e mediación de respostas proinflamatorias. A IL-17 está xeralmente implicada nas respostas alérxicas. A IL-17 induce a produción de moitas outras citocinas (como a IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), quimiocinas (incluíndo a IL-8, GRO-α, e MCP-1), e prostaglandinas (por exemplo, a PGE₂) en moitos tipos celulares (fibroblastos, células endoteliais, células epiteliais, queratinocitos, e macrófagos). A liberación de citocinas é causante de moitas funcións, como a remodelación das vías aéreas, unha característica das respostas de IL-17. O incremento da expresión de quimiocinas atrae a outras células, como neutrófilos pero non a eosinófilos. A función da IL-17 é tamén esencial para un grupo de células T CD4+ chamadas células T colaboradoras 17 (Th17). Como resultado de todas estas funcións, a familia IL-17 foi ligada a moitas doenzas relacionadas coa inmunidade e autoinmunidade, como a artrite reumatoide, asma, lupus, rexeitamento de aloenxertos, inmunidade antitumoral e, recentemente, a psoríase.^[9]

O xene da IL-17F foi descuberto en 2001, e está localizado no cromosoma 6 (6p12). Nesta familia de citocinas, a IL-17F foi ben caracterizada tanto in vitro coma in vivo, e descubriuse que ten un papel proinflamatorio na asma. A IL-17F exprésase claramente nas vías aéreas dos asmáticos e o seu nivel de expresión está correlacionado coa gravidade da doenza. Ademais, unha variente da rexión codificante (H161R) do xene da IL-17F está asociado inversamente coa asma e codifica un antagonista para o tipo salvaxe de IL-17F. A IL-17F pode inducir varias citocinas, quimiocinas e moléculas de adhesión en células epiteliais bronquiais, células endoteliais das veas, fibroblastos e eosinófilos. A IL-17F utiliza como receptores a IL-17RA e IL-17RC, e activa a vía relacionada coa quinase MAP. A IL-17F deriva de varios tipos celulares como as células Th17, mastocitos e basófilos, e mostra un amplo patrón de expresión nos tecidos, incluído o tecido pulmonar. A sobreexpresión do xene de IL-17F nas vías aéreas dos ratos está asociada con neutrofilia nas vías respiratorias, a indución de moitas citocinas, un incremento na hiperactividade no tracto respiratorio, e a hipersecreción de moco. Por tanto, a IL-17F pode ter un papel fundamental na inflamación das vías aéreas, e isto ten importantes implicacións terapéuticas na asma.^[10]

O xene da IL-17 humana ten 1874 pares de bases^[11] e foi clonado a partir das células T CD4+. Cada membro da familia IL-17 ten un patrón distinto de expresión celular. A expresión de IL-17A e IL-17F parece estar restrinxida a un pequeno grupo de células T activadas, e regulado á alza durante a inflamación. A IL-17B exprésase en varios tecidos periféricos e tecidos inmunitarios. A IL-17C é tamén moi regulada á alza en condicións inflamatorias, aínda que en condicións normais a súa abundancia é baixa. A IL-17D exprésase abundantemente no sistema nervioso e no músculo esquelético e a IL-17E atópase en niveis baixos en varios tecidos periféricos.^[9]

Fixéronse moitos progresos na comprensión da regulación da IL-17. Ao principio, Aggarwal et al. atoparon que a produción de IL-17 era dependente da IL-23.^[12] Posteriormente, un grupo coreano liderado por Cho descubriu que as vías de sinalización STAT3 e NF-κB eran necesarias para esta produción de IL-17 mediada por IL-23.^[13] En concordancia con ese descubrimento, Chen et al. atoparon que outra molécula, a SOCS3, xoga un importante papel na produción de IL-17.^[14] En ausencia de SOCS3, poténciase a fosforilación de STAT3 inducida pola IL-23, e a STAT3 fosforilada únese ás rexións promotoras de IL-17A e de IL-17F, incrementando a súa actividade xénica. En contraste, algúns científicos cren que a indución de IL-17 é independente de IL-23. Varios grupos identificaron vías para inducir a produción de IL-17 tanto in vitro^[15] coma in vivo^[16][17] por distintas citocinas, chamadas TGF-β e IL-6, sen que houbese necesidade de IL-23.^[15][16][17] Aínda que a IL-23 non cómpre para a expresión de IL-17 nesa situación, a IL-23 pode xogar un papel en promover a supervivencia e/ou proliferación das células T produtoras de IL-17. Recentemente, Ivanov et al. atoparon que o receptor nuclear específico do timo ROR-γ, dirixe a diferenciación das células T produtoras de IL-17.^[18]

A IL-17A é unha proteína de 155 aminoácidos que é unha glicoproteína homodímera segregada ligada por ponte disulfuro cunha masa molecular de 35 kDa.^[8] Cada subunidade do homodímero é de aproximadamente 15-20 kDa. A estrutura de IL-17 consta dun péptido sinal de 23 aminoácidos seguida dunha rexión da cadea de 123 aminoácidos característica da familia IL-17. Identificouse un sitio de glicosilación ligado a N na proteína a partir das dúas bandas reveladas durante a purificación da proteína, unha de 15 kDa e outra de 20 kDa. A comparación de diferentes membros da familia IL-17 revelou que había catro cisteínas conservadas que forman dúas pontes disulfuro.^[11] A IL-17 é peculiar en que non presenta semellanzas con ningunha outra interleucina coñecida. Ademais, a IL-17 non lembra a ningunha outra proteína coñecida ou dominio estrutural.^[9]

A estrutura cristalina da IL-17F, que é nun 50% homóloga da IL-17A, indica que IL-17F é estruturalmente similar á familia de nó de cistina de proteínas, entre as que se inclúen as neurotrofinas. O pregamento nó de cistina está caracterizado por dous conxuntos de febras β emparelladas estabilizadas por tres interaccións disulfuro. Porén, a diferenza doutras proteínas de nó de cistina, a IL-17F carece do terceiro enlace disulfuro. No seu lugar, ten unha serina que substitúe nesa posición a cisteína. Esta característica única está conservada nos outros membros da familia IL-17. A IL-17F tamén se dimeriza dun modo similar ao factor de crecemeno dos nervios (NGF) e outras neurotrofinas.^[19]

Debido ao seu desenvolvemento en condicións autoinmunes, os inhibidores de IL-17 están a ser investigados como posibles tratamentos, por exemplo o vidofludimus que está en ensaios en fase IIB para a artrite reumatoide, psoríase e enfermidade intestinal inflamatoria.^[20] En 2012, os ensaios clínicos de anticorpos contra a IL-17 para o tratamento da psoríase tiveron resultados moi prometedores en fase II.^[21] A IL-17 foi tamén implicada na esclerose múltiple.^[22] Os anticorpos anti-IL-23 chamados ustekinumab poden utilizarse para tratar con efectividade a psoríase ao reduciren a IL-17.^[23] Baseándose nas probas cada vez máis fortes de modelos animais, suxeriuse que a IL-17 pode ser unha diana para as terapias anti-inflamatorias para mellorar a recuperación despois dun accidente cerebrovascular.^[24]

A familia de receptores de IL-17 consta de cinco receptores amplamente distribuídos, chamados IL-17RA, B, C, D e E, que teñen diferentes especificidades de ligando. Nesta familia de receptores, o IL-17RA é o que mellor está descrito. O IL-17RA únese tanto a IL-17A coma a IL-17F e exprésase en moitos tecidos: células endoteliais vasculares, células T periféricas, liñaxes de células B, fibroblastos, pulmóns, células mielomonocíticas, e células estromáticas da medula.^[8][25][26] A transdución de sinais para a IL-17A e IL-17F require a presenza dun complexo heterodimérico que consta de IL-17RA e IL-17RC e a ausencia de calquera dos receptores dá lugar a unha transdución de sinais ineficaz. Este patrón é similar noutros membros da familia IL-17, como IL-17E, que necesita un complexo IL-17RA-IL-17RB (tamén chamado IL-17Rh1, IL-17BR ou IL-25R) para un efectivo funcionamento.^[27]

Outro membro desta familia de receptores é IL-17RB, que se une a IL-17B e a IL-17E.^[8][26] Ademais, exprésase nos riles, páncreas, fígado, cerebro, e intestino.^[8] O IL-17RC exprésase na próstata, cartilaxe, riles, fígado, corazón, e músculo, e o seu xene pode sufrir un splicing alternativo para producir un receptor soluble ademais da súa forma unida a membranas. De xeito similar, o xene para a IL-17RD pode sufrir un splicing alternativo para render un receptor soluble. Esta característica pode permitir que estes receptores inhiban os efectos estimulatorios dos seus ligandos aínda non definidos.^[8][26] O menos descrito destes receptores, o IL-17RE, sábese que se expresa no páncreas, cerebro e próstata.^[8]

A transdución de sinais feita por estes receptores é tan diversa coma a súa distribución. Estes receptores non mostran unha semellanza significativa na secuencia de aminoácidos extracelular ou intracelular cando se comparan con outros receptores de citocinas.^[25] Os factores de transcrición como TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 e NF-κB foron implicados na sinalización mediada por IL-17 dun modo dependente de estimulación e específico de tecido.^[25][26][28] Propuxéronse outros mecanismos de sinalización, pero cómpre máis traballo de investigación para esclarecer completamente as verdadeiras vías de sinalización utilizadas por estes diversos receptores.