Vilazodon
Vilazodon ist der internationale Freiname für einen antidepressiv wirksamen Arzneistoff. Der Wirkstoff wurde am 21. Januar 2011 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Arzneimittel unter dem Markennamen Viibryd zugelassen.[4][5][6] Die Substanz ist verschreibungspflichtig, arzneilich verwendet wird das Vilazodonhydrochlorid.
Strukturformel | ||||||||||||||||
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Allgemeines | ||||||||||||||||
Freiname | Vilazodon | |||||||||||||||
Andere Namen |
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Summenformel | C26H27N5O2 | |||||||||||||||
Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||
ATC-Code | ||||||||||||||||
Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||
Wirkmechanismus | ||||||||||||||||
Eigenschaften | ||||||||||||||||
Molare Masse | ||||||||||||||||
Aggregatzustand |
fest[1] | |||||||||||||||
Schmelzpunkt | ||||||||||||||||
Löslichkeit |
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Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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Toxikologische Daten | ||||||||||||||||
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). |
Wirkungsweise
BearbeitenVilazodon wirkt auf zweifache Weise. Primär ist es ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und es wirkt außerdem als Partialagonist selektiv auf den 5-HT1A-Rezeptor.[7][8] Die Affinität zu den anderen 5-HT-Rezeptoren ist dagegen sehr gering.[8] Dieses Wirkprinzip ist bisher einzigartig.[9] Es kombiniert die Wirkmechanismen der bis dahin üblichen Erstlinientherapie (first-line therapy) mit der Zweitlinientherapie (second-line therapy).[10]
Nebenwirkungen
BearbeitenVilazodon wird im Allgemeinen gut toleriert. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen gehören Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerz.[9] Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva scheint Vilazodon keine Einflussnahme auf das Körpergewicht und die sexuellen Funktionen der Patienten zu haben (siehe auch: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer#Unerwünschte Wirkungen).[11]
Entwicklungsgeschichte
BearbeitenVilazodon wurde ursprünglich von der Merck KGaA entwickelt und 1993 patentiert.[12] Der Markteintritt war für 2005 geplant.[13] Die ursprüngliche maximale Dosis betrug 20 mg.[14] Im Februar 2001 vergab Merck eine Lizenz an GlaxoSmithKline. Beide Unternehmen wollten Vilazodon gemeinsam weiterentwickeln und nach der Zulassung vermarkten.[15][16] Die Substanz durchlief 15 Phase-I- und 5 Phase-II-Studien,[17] in denen kein gesicherter Nachweis für eine signifikante Wirksamkeit erbracht werden konnte.[18] Im September 2004 vergab Merck dann die weltweiten Exklusivrechte an das US-amerikanische Biotechnologieunternehmen Genaissance Pharmaceuticals.[19] Im Juni 2005 wurde Genaissance Pharmaceuticals von Clinical Data, Inc. übernommen.[20] Von Februar 2006 bis Mai 2007 wurde von Genaissance Pharmaceuticals mit Vilazodon eine Phase-III-Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und möglicher genetischer Marker durchgeführt.[21]
Die Firma Trovis Pharmaceuticals, LLC (ehemals PGxHealth, LLC), eine 100%ige Tochtergesellschaft von Clinical Data,[22] führte von März 2008 bis März 2009 eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie (Phase III) mit Vilazodone und einer Dosis von 40 mg Wirkstoff durch.[23] Eine offene Phase-III-Studie lief von Dezember 2007 bis Mai 2009.[24] In diesen Studien konnte ein Nachweis der Wirksamkeit erbracht werden, was zur Zulassung von Vilazodone durch die FDA führte.
Im April 2011 wurde Clinical Data von Forest Laboratories übernommen.[25][26]
Pharmakologische Eigenschaften
BearbeitenVilazodon wird peroral verabreicht und hat eine Plasmahalbwertszeit von 20 bis 24 Stunden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 72 %.[27]
Synthese
BearbeitenDie Synthese von Vilazodon verläuft über zwei Synthesewege zu zwei Vorstufen, deren Kondensation zur Zielverbindung führt. Der erste Syntheseweg startet vom Indol-5-carbonitril, das zunächst mit 4-Chlorbutyrochlorid umgesetzt wird. Eine Reduktion der Ketofunktion im Zwischenprodukt ergibt die Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril. Im zweiten Syntheseweg wird 5-Nitrobenzofuran-2-carbonsäureethylester zunächst in einer katalytischen Hydrierung zur Aminzwischenstufe reduziert. Der Aufbau der Piperidinstruktur erfolgt durch die Umsetzung mit Bis(2-chlorethyl)-amin. Mit einer Schutzguppeneinführung und -spaltung vor und nach der Umwandlung der Carbonsäureethylesterfunktion mittels Formamid resultiert das 5-(1-Piperazinyl)benzofuron-2-carboxamid.[28][29][30][31][32]
Eine Variante der Synthese wird mit einem mittels Tosylgruppe geschützten Indol-5-carbonitril geführt.[33] Als alternative Synthese der Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril wurde die Umsetzung von 4-Cyanophenylhydrazin mit 6-Chlorhexanal oder 6-Hydroxyhexanal vorgeschlagen.[34]
Weiterführende Literatur
Bearbeiten- M. P. Cruz: Vilazodone HCl (Viibryd): A Serotonin Partial Agonist and Reuptake Inhibitor For the Treatment of Major Depressive Disorder. In: P & T. Band 37, Nummer 1, Januar 2012, S. 28–31, PMID 22346333, PMC 3278186 (freier Volltext).
- A. Khan, A. J. Cutler, D. K. Kajdasz, S. Gallipoli, M. Athanasiou, D. S. Robinson, H. Whalen, C. R. Reed: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week study of vilazodone, a serotonergic agent for the treatment of major depressive disorder. In: The Journal of clinical psychiatry Band 72, Nummer 4, April 2011, S. 441–447, doi:10.4088/JCP.10m06596. PMID 21527122.
- L. A. Dawson, J. M. Watson: Vilazodone: a 5-HT1A receptor agonist/serotonin transporter inhibitor for the treatment of affective disorders. In: CNS Neuroscience & Therapeutics Band 15, Nummer 2, 2009, S. 107–117, PMID 19499624. (Review).
- R. Adamec, G. D. Bartoszyk, P. Burton: Effects of systemic injections of vilazodone, a selective serotonin reuptake inhibitor and serotonin 1A receptor agonist, on anxiety induced by predator stress in rats. In: European Journal of Pharmacology Band 504, Nummer 1–2, November 2004, S. 65–77, doi:10.1016/j.ejphar.2004.09.009. PMID 15507223.
- T. Heinrich, H. Böttcher, R. Gericke, G. D. Bartoszyk, S. Anzali, C. A. Seyfried, H. E. Greiner, C. Van Amsterdam: Synthesis and structure–activity relationship in a class of indolebutylpiperazines as dual 5-HT(1A) receptor agonists and serotonin reuptake inhibitors. In: Journal of Medicinal Chemistry Band 47, Nummer 19, September 2004, S. 4684–4692, doi:10.1021/jm040793q. PMID 15341484.
- D. Treit, A. Degroot, S. Kashluba, G. D. Bartoszyk: Systemic EMD 68843 injections reduce anxiety in the shock-probe, but not the plus-maze test. In: European journal of pharmacology Band 414, Nummer 2–3, März 2001, S. 245–248, PMID 11239925.
- H. Murck, R. M. Frieboes, I. A. Antonijevic, A. Steiger: Distinct temporal pattern of the effects of the combined serotonin-reuptake inhibitor and 5-HT1A agonist EMD 68843 on the sleep EEG in healthy men. In: Psychopharmacology Band 155, Nummer 2, Mai 2001, S. 187–192, PMID 11401008.
- E. A. Rabiner, R. N. Gunn, M. R. Wilkins, P. A. Sargent, E. Mocaer, E. Sedman, P. J. Cowen, P. M. Grasby: Drug action at the 5-HT(1A) receptor in vivo: autoreceptor and postsynaptic receptor occupancy examined with PET and [carbonyl-(11)C]WAY-100635. In: Nuclear medicine and biology Band 27, Nummer 5, Juli 2000, S. 509–513, PMID 10962259.
Weblinks
BearbeitenEinzelnachweise
Bearbeiten- ↑ Eintrag zu Vilazodone Carboxylic Acid-d4 bei Toronto Research Chemicals, abgerufen am 11. September 2024 (PDF).
- ↑ a b c d Datenblatt "Vilazodone hydrochloride, ≥98% (HPLC)" bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 11. September 2024 (PDF).
- ↑ Vilazodone Hydrochlorid Cayman Chemical; abgerufen am 11. September 2024
- ↑ fda.gov: FDA Approved Drug Products Abgerufen am 20. Mai 2011.
- ↑ K. Traynor: Vilazodone approved for major depression. In: American Journal of Health-System Pharmacy Band 68, Nummer 5, März 2011, S. 366, doi:10.2146/news110009. PMID 21330672.
- ↑ fda.gov: Application Number: 022567 - Orig1s000 Proprietary Name Review(s). vom 15. November 2010.
- ↑ G. D. Bartoszyk, R. Hegenbart, H. Ziegler: EMD 68843, a serotonin reuptake inhibitor with selective presynaptic 5-HT1A receptor agonistic properties. In: European journal of pharmacology Band 322, Nummer 2–3, März 1997, S. 147–153, PMID 9098681.
- ↑ a b M. E. Page, J. F. Cryan, A. Sullivan, A. Dalvi, B. Saucy, D. R. Manning, I. Lucki: Behavioral and neurochemical effects of 5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (EMD 68843): a combined selective inhibitor of serotonin reuptake and 5-hydroxytryptamine(1A) receptor partial agonist. In: Journal of pharmacology and experimental therapeutics Band 302, Nummer 3, September 2002, S. 1220–1227, doi:10.1124/jpet.102.034280. PMID 12183683. freier Volltext
- ↑ a b R. H. Howland: Vilazodone: another novel atypical antidepressant drug. In: Journal of psychosocial nursing and mental health services Band 49, Nummer 3, März 2011, S. 19–22, doi:10.3928/02793695-20110203-98. PMID 21323263.
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- ↑ clinicaltrials.gov: A One Year Open Label Study Assessing the Safety and Tolerability of Vilazodone in Patients With Major Depressive Disorder (MDD). Abgerufen am 20. Mai 2011.
- ↑ Forest Laboratories will Clinical Data übernehmen. ( vom 16. März 2011 im Internet Archive) In: Ärzte Zeitung vom 9. März 2011.
- ↑ finanznachrichten.de: Forest Laboratories Completes Acquisition of Clinical Data, Inc.. vom 14. April 2011.
- ↑ Center for Drug Evaluation and Research: APPLICATION NUMBER: 022567Orig1s000. (PDF; 2,1 MB) Abgerufen am 21. Mai 2011.
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