尼洛替尼

尼洛替尼
臨床資料
核准狀況	歐 EMA: yes; 美 FDA: Nilotinib;
给药途径	Oral
ATC碼	L01XE08 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	英：处方药（℞-only） (POM); 美：处方药（℞-only）;
藥物動力學數據
生物利用度	30%
血漿蛋白結合率	98%
药物代谢	胆
生物半衰期	17 h
排泄途徑	胆道
识别信息
	IUPAC命名法 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-(trifluoromethyl)phenyl]-3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino]benzamide; ;
CAS号	641571-10-0（(base)）
PubChem CID	644241;
ChemSpider	559260 ;
UNII	F41401512X;
KEGG	D08953 ;
ChEMBL	ChEMBL255863 ;
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID5042663 ;
ECHA InfoCard	100.166.395
化学信息
化学式	C28H22F3N7O
摩尔质量	529.5245 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像;
	SMILES Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)C(=O)Nc4cc(cc(c4)n5cc(nc5)C)C(F)(F)F;
	InChI InChI=1S/C28H22F3N7O/c1-17-5-6-19(10-25(17)37-27-33-9-7-24(36-27)20-4-3-8-32-14-20)26(39)35-22-11-21(28(29,30)31)12-23(13-22)38-15-18(2)34-16-38/h3-16H,1-2H3,(H,35,39)(H,33,36,37) ; Key:HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N ;

尼洛替尼（英語：Nilotinib），是由瑞士諾華公司研製銷售^[1]，治療慢性骨髓性白血病的第二代/新一代標靶藥物^[2]。在一项I型临床试验中，尼洛替尼被发现，其也因其临床编号称之为AMN107。该药药效安全，并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼（英語：imatinib）而产生的抗药性有很好的疗效。^[3]在一项研究调查中，92%的患者（已经出现抗药性或药效迟钝性）通过五个月的疗程而获得了正常的白细胞总量标准^[4]。是一种酪氨酸激酶抑制剂，其含量主要抑制BCR-ABL^[5]、KIT、LCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等。2007年，該藥已被美國 FDA批准用於治療慢性骨髓性白血病。及後於2009年, 被歐盟 EMA批准治療慢性骨髓性白血病。於2011年，於香港得到批准發售^[2]。2022年10月，諾華與藥品專利池達成協議，授權生產尼洛替尼的仿製藥供應予中低收入國家使用^[6]。

使用

此藥已在美国和欧盟注册为达希纳（英語：Tasigna），其主要用於針對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一線口服標靶治療藥物。

此藥物分為150毫克及200毫克。

需每天服藥兩次，每次服藥須相隔12小時。例如第一劑藥於早上十時服用,第二劑藥應在晚上十時服用。

需留意,用膳前兩小時之內及用膳後一小時內皆不宜服藥。接受尼洛替尼治療療程間，切勿進食西柚或飲用西柚汁。

醫療用途

尼洛替尼是用於治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病(CML)的一線口服標靶治療藥物。

治療

治療方案的演進: 1990年代或以前，使用化療干擾素及骨髓移植；21世紀，加入標靶治療藥物（酪氨酸激酶抑制劑 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI）；

最新《2013 歐洲白血病網絡(ELN)治療指引》指出^[7]：

治療方案3個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤10% (MR1)
治療方案6個月, BCR-ABL 病變基因數量 <1% (MR2)
治療方案12個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.1% (MR3)
BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.0032% (即MR 4.5)為深層分子反應,基因達無法檢測（undetectable）

臨床數據顯示,達MR4.5的患者,可使病情不會再惡化。

臨床實驗結果

ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比^[8]:

於三個月時達致BCR/ABL病變基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%達標, 而接受伊馬替尼的病人有67%達標

於12個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%達標, 而接受伊馬替尼的病人有22%達標

於60個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%達標, 而接受伊馬替尼的病人有31%達標

研究指出, 新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比, 有更佳的醫療效果。

其他有關尼洛替尼一線治療的研究有ENEST1st，其顯示尼洛替尼能令病人迅速達成深度反應，12個月時累計21%病人獲得MR4.5，24個月時更達到39%，幾乎翻倍^[9]。更多研究有關二線尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比較伊馬替尼服用2年後轉用尼洛替尼和繼續伊馬替尼的效果，結果顯示尼洛替尼達到MR4.5的中位時間是24個月，而伊馬替尼甚至在48個月時也未達到^[10]。2101研究顯示，二線轉用尼洛替尼可令病人達到最佳治療反應^[11]；4年總體估計生存率達78%^[12]。ENRICH研究顯示因低級數慢性不良事件而由伊馬替尼轉用尼洛替尼的病人，其中一半獲得了MR4.5，並且生活質素獲得了整體改善^[13]。

TKI 治療獲得深度分子學反應持續超過2年的CML患者部分能夠獲得長期的無��療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治癒。最新的ENESTfreedom研究證實了這個觀點^[14]。

尼洛替尼停藥96周後，48.9% (93/190)的病人仍處於TFR階段並維持MMR，還有88個病人維持MR4.5

46.3%(88/190)病人由於失去MMR而重啟尼洛替尼治療，經過中位數為7周的治療後，98.9%(87/88)的病人重新獲得MMR

與肌肉骨骼痛相關的不良事件的頻度於TFR的首48周內,與鞏固期比較(17%)出現上升（34%）,隨後在第二個48周內出現下降(9.0%)

ENESTop研究則顯示，163名伊馬替尼治療失敗後接受二線尼洛替尼治療的病人，77.3% (126/163)達到了TFR的標準，58%與53%的病人分別在48周與96周時仍維持 TFR^[15]。

参考文献

^ 重磅诺华3个产品及新适应症纳入国家医保谈判药品目录，6个目录内产品原有适应症成功续约. 诺华中国. [2023-01-12].
^ ^2.0 ^2.1 口服標靶藥物病人須知尼洛替尼Nilotinib. 醫院管理局. [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-12）.
^ Kantarjian H; et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51. PMID 16775235. doi:10.1056/NEJMoa055104.
^ Patients with treatment-resistant leukemia achieve high responses to Tasigna (nilotinib) in first published clinical trial results. MediaReleases (Novartis). 2006-06-14 [2009-08-04]. （原始内容存档于2011-07-09）.
^ Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br. J. Cancer. June 2006, 94 (12): 1765–9. PMC 2361347 . PMID 16721371. doi:10.1038/sj.bjc.6603170.
^ Novartis seals deal to license high-priced cancer drug. swissinfo.ch. 2022-10-22 [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-25）.
^ Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84.
^ Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30(5): 1044–1054.
^ Hochhaus A, et al.Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study. Leukemia. 2016; 30(1): 57-64.
^ Hughes TP, et al. Sustained deep molecular responses in patients switched to nilotinib due to persistent BCR-ABL1 on imatinib: final ENESTcmr randomized trial results. Leukemia. 2017; 31: 2529–31.
^ Kantarjian HM, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117:1141-45.
^ Giles FJ, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107-112.
^ Cortes J, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. Evaluating the impact of a switch to nilotinib on imatinib-related chronic low-grade adverse events in patients with CML-CP: the ENRICH study. 2016; 16(5): 286-296.
^ Ross DM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Feb 22. [Epub ahead of print].
^ Mahon FX, et al.Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018 Feb 20. [Epub ahead of print]

參見

Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitor、Bcr-Abl TKI)）
酪氨酸激酶抑制劑
ABL激酶結構域（ABL (gene)）

外部連結

New drug information/Abbreviated Scientific Narrative
Highlights of Prescription information Nilotinib (August 2007) Novartis Pharmaceuticals Corporation (USA)
Summary of Product Characteristics Nilotinib (November 2007) Novartis AG (Europe)

[novartis-2021-03-21-1] 重磅诺华3个产品及新适应症纳入国家医保谈判药品目录，6个目录内产品原有适应症成功续约. 诺华中国. [2023-01-12].

[ha-nilotinib-2] 2.0 ^2.1 口服標靶藥物病人須知尼洛替尼Nilotinib. 醫院管理局. [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-12）.

[3] Kantarjian H; et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51. PMID 16775235. doi:10.1056/NEJMoa055104.

[4] Patients with treatment-resistant leukemia achieve high responses to Tasigna (nilotinib) in first published clinical trial results. MediaReleases (Novartis). 2006-06-14 [2009-08-04]. （原始内容存档于2011-07-09）.

[pmid16721371-5] Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br. J. Cancer. June 2006, 94 (12): 1765–9. PMC 2361347 . PMID 16721371. doi:10.1038/sj.bjc.6603170.

[swissinfo-2022-10-22-6] Novartis seals deal to license high-priced cancer drug. swissinfo.ch. 2022-10-22 [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-25）.

[7] Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84.

[8] Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30(5): 1044–1054.

[9] Hochhaus A, et al.Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study. Leukemia. 2016; 30(1): 57-64.

[10] Hughes TP, et al. Sustained deep molecular responses in patients switched to nilotinib due to persistent BCR-ABL1 on imatinib: final ENESTcmr randomized trial results. Leukemia. 2017; 31: 2529–31.

[11] Kantarjian HM, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117:1141-45.

[12] Giles FJ, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107-112.

[13] Cortes J, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. Evaluating the impact of a switch to nilotinib on imatinib-related chronic low-grade adverse events in patients with CML-CP: the ENRICH study. 2016; 16(5): 286-296.

[14] Ross DM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Feb 22. [Epub ahead of print].

[15] Mahon FX, et al.Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018 Feb 20. [Epub ahead of print]

[1]