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Bretazenil

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Bretazenil
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC tert-butyl-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(1,5-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepina-1-carboxilato
Identificadores
Número CAS 84379-13-5
PubChem 107926
ChemSpider 97049
SMILES
Propriedades
Fórmula química C19H20BrN3O3
Massa molar 418.27 g mol-1
Farmacologia
Meia-vida biológica 2.5 horas
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Bretazenil (Ro16-6028) é um fármaco da classe das imidazopirrolobenzodiazepinas,[1] ansiolítico derivado da família das benzodiazepinas e foi sintetizado em 1988. Sua estrutura está relacionada ao antagonista GABA flumazenil, embora seus efeitos sejam um pouco diferentes. É classificado como um benzodiazepínico de alta potência devido à sua ligação de alta afinidade aos locais de ligação dos benzodiazepínicos[2][3] onde atua como um agonista parcial.[4] Seu perfil como agonista parcial e dados de ensaios pré-clínicos sugerem que pode ter um perfil de efeitos adversos reduzido.[5] Em particular, o bretazenil causa um menor desenvolvimento de tolerância e síndrome de abstinência após a descontinuação do uso.[6] O bretazenil difere dos 1,4-benzodiazepínicos tradicionais por ser um agonista parcial e por se ligar às subunidades α1, α2, α3, α4, α5 e α6 do receptor GABAA. Os 1,4-benzodiazepínicos ligam-se apenas aos complexos α1, α2, α3 e α5 do receptor GABAA.

História

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Originalmente, o bretazenil foi desenvolvido como um ansiolítico e também foi estudado para uso como anticonvulsivante,[7][8] mas nunca foi comercializado. Os efeitos do bretazenil também podem ser revertidos rapidamente pela ação do flumazenil, que é usado como antídoto em casos de overdose de benzodiazepínicos.[9]

Os benzodiazepínicos tradicionais estão associados a efeitos colaterais como sonolência, dependência física e potencial de abuso. Esperava-se que o bretazenil e outros agonistas parciais fossem uma melhora em relação aos benzodiazepínicos tradicionais, que são agonistas completos. Por uma variedade de razões, no entanto, o bretazenil e outros agonistas parciais, como pazinaclone e abecarnil, não foram clinicamente bem-sucedidos. No entanto, a pesquisa continua em outros agonistas parciais e compostos que são seletivos para certos subtipos do receptor GABAA.[10]

Tolerância e dependência

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Num estudo em ratos, foi demonstrada tolerância cruzada entre o clordiazepóxido e o bretazenilo.[11] Em um estudo com primatas, o bretazenil foi considerado capaz de substituir o agonista total diazepam em primatas dependentes de diazepam sem precipitar os efeitos de abstinência, demonstrando uma tolerância cruzada entre o bretazenil e os agonistas de benzodiazepina, enquanto outros agonistas parciais precipitaram uma síndrome de abstinência. Essas diferenças são provavelmente resultados das propriedades intrínsecas entre os diferentes agonistas parciais benzodiazepínicos.[12] Tolerância cruzada entre bretazenil e benzodiazepínicos agonistas completos também foi demonstrada em ratos.[13] Em ratos, a tolerância aos efeitos anticonvulsivantes foi mais lenta em comparação com o diazepam. No entanto, a tolerância aos efeitos anticonvulsivantes do agonista parcial do bretazenil desenvolveu-se mais rapidamente do que ao imidazenil.[14]

Farmacologia

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O bretazenil tem um espectro de ação mais amplo do que os benzodiazepínicos tradicionais, pois demonstrou ter uma ligação de baixa afinidade aos receptores GABAA α4 e α6, além de atuar nas subunidades α1, α2, α3 e α5. O agonista parcial imidazenil, entretanto, não atua nessas subunidades.[15][16][17] 0,5 mg de bretazenil é aproximadamente equivalente a 10   mg de diazepam. O bretazenil produz efeitos sedativos-hipnóticos marcantes quando tomado sozinho e quando combinado com álcool. Estudos em humanos indicam que o bretazenil é possivelmente mais sedativo do que o diazepam. A razão é desconhecida, mas um estudo sugere a possibilidade de que um metabólito agonista total possa ser gerado em humanos, mas não em animais testados anteriormente, ou que haja diferenças significativas nos receptores de benzodiazepina em animais e humanos.[18]

Num estudo com macacos, o bretazenil demonstrou antagonizar os efeitos das benzodiazepinas agonistas completas. No entanto, bretazenil melhorou os efeitos de neuroesteróides que actuam no receptor GABAA.[19] Outro estudo descobriu que o bretazenil agiu como um antagonista, provocando sintomas de abstinência em macacos que eram fisicamente dependentes do agonista completo triazolam.[20]

Os agonistas parciais dos receptores de benzodiazepínicos têm sido propostos como uma possível alternativa aos benzodiazepínicos agonistas completos, a fim de mitigar os problemas de tolerância, dependência e abstinência que limitam o papel dos benzodiazepínicos no tratamento da ansiedade, insônia e epilepsia. Esses efeitos adversos parecem ser menos incidentes com o bretazenil do que com os agonistas completos.[21] Verificou-se também que o bretazenil tem menorpotencial de abuso do que os agonistas totais de benzodiazepínicos, como o diazepam e o alprazolam,[22][23] no entanto, o uso de bretazenil em longo prazo ainda pode desencadear dependência e vício.

O bretazenil altera o perfil EEG do sono, causa uma redução na secreção de cortisol e aumenta significativamente a liberação de prolactina.[24] O bretazenil tem propriedades hipnóticas eficazes, mas prejudica a capacidade cognitiva em humanos. O bretazenil causa uma redução no número de movimentos entre os estágios do sono e retarda o movimento no sono REM. Na dosagem de 0,5mg de bretazenil, o estágio REM do sono é reduzido, enquanto o estágio 2 do sono é prolongado.[25]

Ver também

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Referências

  1. ↑ Pym LJ, Cook SM, Rosahl T, McKernan RM, Atack JR. «Selective labelling of diazepam-insensitive GABAA receptors in vivo using [3H]Ro 15-4513». British Journal of Pharmacology. 146: 817–25. PMC 1751217Acessível livremente. PMID 16184188. doi:10.1038/sj.bjp.0706392 
  2. ↑ Giusti P, Guidetti G, Costa E, Guidotti A. «The preferential antagonism of pentylenetetrazole proconflict responses differentiates a class of anxiolytic benzodiazepines with potential antipanic action». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 257: 1062–8. PMID 1675286 
  3. ↑ Finn DA, Gee KW. «A comparison of Ro 16-6028 with benzodiazepine receptor 'full agonists' on GABAA receptor function». European Journal of Pharmacology. 247: 233–7. PMID 7905829. doi:10.1016/0922-4106(93)90190-K 
  4. ↑ 6 (1992). «Partial agonists of benzodiazepine receptors for the treatment of epilepsy, sleep, and anxiety disorders». Advances in Biochemical Psychopharmacology. 47: 379–94. PMID 1324584 
  5. ↑ Kunovac JL, Stahl SM. «Future directions in anxiolytic pharmacotherapy». The Psychiatric Clinics of North America. 18: 895–909. PMID 8748388. doi:10.1016/S0193-953X(18)30030-3 
  6. ↑ Płaźnik A (1995). «Pharmacology of tolerance to benzodiazepine receptor ligands». Polish Journal of Pharmacology. 47: 489–99. PMID 8868371 
  7. ↑ Cole JC, Rodgers RJ. «An ethological analysis of the effects of chlordiazepoxide and bretazenil (Ro 16-6028) in the murine elevated plus-maze». Behavioural Pharmacology. 4: 573–580. PMID 11224226. doi:10.1097/00008877-199312000-00003 
  8. ↑ Brabcová R, Kubová H, Velísek L, Mares P (1993). «Effects of a benzodiazepine, bretazenil (Ro 16-6028), on rhythmic metrazol EEG activity: comparison with standard anticonvulsants». Epilepsia. 34: 1135–40. PMID 8243369. doi:10.1111/j.1528-1157.1993.tb02146.x 
  9. ↑ Nutt DJ. «Alcohol alternatives--a goal for psychopharmacology?». Journal of Psychopharmacology. 20: 318–20. PMID 16574703. doi:10.1177/0269881106063042 
  10. ↑ Atack JR. «The benzodiazepine binding site of GABA(A) receptors as a target for the development of novel anxiolytics». Expert Opinion on Investigational Drugs. 14: 601–18. PMID 15926867. doi:10.1517/13543784.14.5.601 
  11. ↑ Bronson ME (1993). «Tolerance/cross-tolerance to the discriminative stimulus effects of chlordiazepoxide and bretazenil». Molecular and Chemical Neuropathology. 18: 85–98. PMID 8385466. doi:10.1007/BF03160023 
  12. ↑ Martin JR, Jenck F, Moreau JL. «Comparison of benzodiazepine receptor ligands with partial agonistic, antagonistic or partial inverse agonistic properties in precipitating withdrawal in squirrel monkeys». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 275: 405–11. PMID 7562578 
  13. ↑ Bronson ME. «Chronic bretazenil produces tolerance to chlordiazepoxide, midazolam, and abecarnil». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 51: 481–90. PMID 7667373. doi:10.1016/0091-3057(95)00014-N 
  14. ↑ Auta J, Giusti P, Guidotti A, Costa E. «Imidazenil, a partial positive allosteric modulator of GABAA receptors, exhibits low tolerance and dependence liabilities in the rat». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 270: 1262–9. PMID 7932179 
  15. ↑ Brown N, Kerby J, Bonnert TP, Whiting PJ, Wafford KA. «Pharmacological characterization of a novel cell line expressing human alpha(4)beta(3)delta GABA(A) receptors». British Journal of Pharmacology. 136: 965–74. PMC 1573424Acessível livremente. PMID 12145096. doi:10.1038/sj.bjp.0704795 
  16. ↑ Witkin JM, Acri JB, Gleeson S, Barrett JE. «Blockade of behavioral effects of bretazenil by flumazenil and ZK 93,426 in pigeons». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 56: 1–7. PMID 8981602. doi:10.1016/S0091-3057(96)00120-7 
  17. ↑ 6. «Pharmacological modulation of the diazepam-insensitive recombinant gamma-aminobutyric acidA receptors alpha 4 beta 2 gamma 2 and alpha 6 beta 2 gamma 2». Molecular Pharmacology. 50: 1253–61. PMID 8913357 
  18. ↑ 6. «Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions of bretazenil and diazepam with alcohol». British Journal of Clinical Pharmacology. 41: 565–73. PMC 2042631Acessível livremente. PMID 8799523. doi:10.1046/j.1365-2125.1996.38514.x 
  19. ↑ McMahon LR, France CP. «Differential behavioral effects of low efficacy positive GABAA modulators in combination with benzodiazepines and a neuroactive steroid in rhesus monkeys». British Journal of Pharmacology. 147: 260–8. PMC 1751295Acessível livremente. PMID 16331290. doi:10.1038/sj.bjp.0706550 
  20. ↑ Weerts EM, Ator NA, Kaminski BJ, Griffiths RR. «Comparison of the behavioral effects of bretazenil and flumazenil in triazolam-dependent and non-dependent baboons». European Journal of Pharmacology. 519: 103–13. PMID 16129429. doi:10.1016/j.ejphar.2005.06.038 
  21. ↑ Schoch P, Moreau JL, Martin JR, Haefely WE (1993). «Aspects of benzodiazepine receptor structure and function with relevance to drug tolerance and dependence». Biochemical Society Symposium. 59: 121–34. PMID 7910739 
  22. ↑ Busto U, Kaplan HL, Zawertailo L, Sellers EM. «Pharmacologic effects and abuse liability of bretazenil, diazepam, and alprazolam in humans». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 55: 451–63. PMID 8162672. doi:10.1038/clpt.1994.55 
  23. ↑ et al. (1992). «Abuse liability of bretazenil and other partial agonists». Clinical Neuropharmacology. 15 Suppl 1 Pt A: 409A. PMID 1354047. doi:10.1097/00002826-199201001-00213 
  24. ↑ Guldner J, Trachsel L, Kratschmayr C, Rothe B, Holsboer F, Steiger A. «Bretazenil modulates sleep EEG and nocturnal hormone secretion in normal men». Psychopharmacology. 122: 115–21. PMID 8848526. doi:10.1007/BF02246085 
  25. ↑ Gieschke R, Cluydts R, Dingemanse J, De Roeck J, De Cock W. «Effects of bretazenil vs. zolpidem and placebo on experimentally induced sleep disturbance in healthy volunteers». Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. 16: 667–75. PMID 7746029 
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