Discussione:Radiobiologia

Una formula generale per rappresentare la funzione di trasferimento dalla dose fisica ad una stima della dose biologica (in particolare nei trattamenti radianti) è: effetto = funzione (K, V, d, N, T, d-r, Q,OD, Eo, Rads, Radr, M, Ripar, Cin Cell,Sclon,O2, MC,Agg. ....) in cui si le prime abbreviazioni adottate indicano rispettivamente: K il numero di cellule clonogeniche*cm^-3, V il volume tessutale, d la dose assorbita, N il numero di frazioni, T la durata del trattamento, d-r il tasso di dose, Q il fattore di qualità delle radiazioni impiegate. Le successive non convenzionali abbreviazioni adottate stanno ad indicare: OD l’omogeneita’ di distribuzione della dose, Eo l’effetto al tempo 0, Rads la radiosensibilità intrinseca e Radr la radio resistenza, M la probabilità di mutazioni, Ripar il restauro-riparazione dei danni, Cin Cell la modalità di crescita e relativa cinetica cellulare con le fasi del ciclo, Sclon le clonogeniche - stem cell, O2 l’ossigenazione, Mc la motilità cellulare,Agg. i trattamenti aggiuntivi, .... ecc. Questa formulazione intende rappresentare la funzione di trasferimento della dose fisica a stima della dose biologica, cioè ha come scopo quello di evidenziare l'effetto radiobiologico e di predirne gli effetti clinici. Oggi le ricerche si indirizzano in particolare verso l’identificazione dei ‘luoghi’ molecolari,cellulari e tessutali di radiosensibilizzazione /radioprotezione su basi biologiche a partire dal molecolare e da correlare possibilmente all’ imaging morfofunzionale: studi di genomica, proteomica, delle pathways; studi delle staminali, dell'angiogenesi,del processo di crescita e di 'diffusione'; studi di diagnostica innovativa nel solco di 'theragnostic synergies ', di strategia targeting, di fattori predittivi anche molecolari per trattamenti personalizzati (Theranostics). Sono, quelli menzionati, molti degli studi già in atto e che tuttavia devono tenere conto dei risultati riconfermati degli studi passati sugli effetti delle radiazioni ionizzanti e che vengono sintetizzati di seguito.

- Effetti fisici:

• emissione, cessione, trasferimento di energia

-Effetti biofisici:

• Eccitazione: si ha quando la radiazione incidente possiede una energia < a quella del legame tra elettrone e nucleo. In tal caso la radiazione riesce soltanto a spostare l’elettrone dal suo strato fondamentale ad uno strato più esterno

• Ionizzazione: si ha quando la radiazione incidente possiede energia > a quella del legame elettronico. In tal caso l'elettrone viene espulso dal suo atomo.

- Le interazione dei fotoni con la materia sono:

• Effetto fotoelettrico
• Effetto Compton
• Produzione di coppie

- Effetti fisico-chimici:

• Azione diretta: con gli atomi (decisamente più presente per radiazioni al alto LET: Linear Energy Transfer)
• Azione indiretta: con formazione di radicali liberi

- Acqua, radiolisi e radicali liberi, effetto ossigeno

L'acqua, per motivi quantitativi, costituisce la molecola con la quale ha luogo pressoché costantemente un'interazione della particella ionizzante.

Radiolisi (E (energia) = hν, dove h: costante di Plank; ν:frequenza)):

- hν +H2O => H2O+ +e-

- e- +H2O => H2O-

- H2O+ => H+ + OH°

- H2O- => H° + OH-

Effetto Ossigeno

- In assenza di O2, i radicali interagiranno tra loro secondo tutte le possibili combinazioni producendo: H2O, H2 e H2O2. Se nel mezzo irradiato è presente O2, in sufficiente concentrazione, vengono catturati radicali H dando luogo alla formazione del radicale HO2 ad alto potere ossidante:

- O2 + H => HO2

- HO2 + e- => HO2-

- HO2- + H+ => H2O2

- H2O2 + 2H => 2H2O

Ciò spiegherebbe come nei substrati biologici l’effetto indotto a parità di radiazione, è circa 2-3 volte maggiore in presenza di O2 (Effetto Ossigeno). Nel progressivo accrescimento di un focolaio tumorale la produzione di una rete vasale neo-formata è sempre più o meno insufficiente rispetto all’entità di neoproduzione di cellule tumorali. La distanza alla quale molte di queste cellule vengono a trovarsi dalla parete capillare può far sì che sia loro insufficiente l'apporto di O2 per diffusione. Queste cellule ipossiche o anossiche sono poco radiosensibili. Le radiazioni a basso LET come i fotoni(ed anche gli elettroni) hanno una azione radiobiologica influenzata dalla presenza di ossigeno.(Radiazioni ad alto LET: protoni, neutroni, particelle pesanti hanno una azione radiobiologica non influenzata dalla presenza di ossigeno)

- Effetti chimici

• Rottura di legami e polimerizzazioni

-Effetti biochimici

• Alterazioni molecolari

-Effetti sulla biochimica-fisiologia biologica

• Dalle alterazioni genomiche, proteomiche, a quelle dei meccanismi ‘a cascata’ di interreazioni molecolari,enzimatiche, sub-cellulari; danni a DNA,RNA, citoplasma

_ Danni DNA:

• Rottura di catene semplici, doppie; alterazioni delle basi (idrossilazione);distruzione degli zuccheri (ossidazione o idrolisi)

• Formazione di legami incrociati (creazione di ponti fra parti della stessa catena; tra le due catene; tra DNA e proteine. Rottura legame:zucchero-base, zucchero - acido fosforico.

_ Il danno sul DNA comporta una serie di aberrazioni cromosomiche e/o cromatidiche complesse.

_ Le aberrazioni cromosomiche del tipo da delezioni terminali, scambi intra e intercromosomici (translocazioni) possono provocare alterazioni stabili e instabili (queste possono consentire la perdita della aberrazione cromosomica nel giro di qualche mitosi) che sono correlate a presenza di 1 centromero oppure non di 1 ma 0 o 2 o più centromeri. Queste due diverse situazioni possono rispettivamente consentire o meno la migrazione-progressione del cromosoma al polo cellulare durante la ana-telofase.

-Effetti biologici

• Alterazioni morfofuzionali e metaboliche,lesioni del materiale genetico,aberrazioni di varie componenti cellulari,alterazioni biologia delle ‘stem cells’, delle altre cellule, della crescita cellulare, dell’angiogenesi e dell’ambiente intercellulare.

• Danni cellulari: letali (morte differita per perdita irreversibile della capacità di proliferazione) . Subletali: possono essere reversibili poiché suscettibili di riparazione. Potenzialmente letali: possono essere reversibili poiché suscettibili di riparazione ma la reversibilità o riparazione è condizionata da fattori ambientali.

• Necrosi (morte cellulare ’immediata’ intermitotica, in questi casi radio indotta.

• Influenza delle radiazione sull’apoptosi (o morte cellulare programmata).

• Alterazioni tessutali.

• Effetti sugli organismi viventi.

-Frazionamento e le R

Nell’intervallo tra le singole frazioni di dose avvengono:

_ Riparazione del danno subletale: le cellule hanno la possibilità di riparare il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta in linea generale che la dose totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto deve essere tanto maggiore quanto maggiore è il numero delle frazioni.

_ Riossigenazione delle cellule ipossiche: a seguito della morte ed eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra capillari e cellule meno ossigenate con minore discrepanza tra apporto e fabbisogno di ossigeno

_ Ridistribuzione delle cellule ciclanti: in una stessa linea cellulare la radiosensibilità può variare in funzione delle diverse fasi del ciclo proliferativo e della attività metabolica. Fasi del ciclo più radiosensibili: M, G2. Fasi del ciclo più radio resistenti:G1, S, G0.Ciò comporta un Killing preferenziale delle cellule in fase sensibile ed una conseguente semisincronizzazione della popolazione residua nelle fasi più radioresistenti; ma negli intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule sopravvissute si desincronizzano, sicché le successive frazioni hanno minore probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione resistente.

_ Ripopolazione tissutale: in risposta allo spopolamento determinato dalla irradiazione, i tessuti sani e quelli tumorali aumentano l’attività proliferativa, richiamando nel ciclo divisionale cellule in riposo.

- ‘Probabilità complessive’ di effetti clinici in oncologia radioterapeutica.

La probabilità di controllo tumorale è conosciuta anche con la sigla TCP, quella delle complicazione dei tessuti normali anche con la sigla NTCP, quella del controllo tumorale senza le complicazioni anche con la sigla UTCP. Il fattore di miglioramento di un trattamento verso un altro è chiamato fattore di guadagno terapeutico (TGF). La probabilità di guarigione, P (G), di un tumore non metastatizzato è data dalla probabilità di cura locoregionale, P (C lr), meno la probabilità di ricaduta e/o metastatizzazione, e/o secondi tumori indotti, P (rT+M1+secondi tumori indotti):

P (G) = P (C lr) - P (rTN+M1+secondi tumori indotti).

La probabilità di cura, ovvero di controllo tumorale locoregionale senza complicazioni può essere espressa a sua volta come la probabilità di controllo tumorale meno la probabilità di incorrere in gravi sequele ottenendo detto controllo e cioè: P(cura) = P(controllo tumorale) – P(controllo tumorale con danno), che trasformato in simboli diventa: P (C lr) = P(T) (1 – P(Danno/T)), dove P(Danno/T) è la probabilità condizionata di danno (Danno) per un ottenuto controllo tumorale (T). La probabilità di controllo tumorale e la probabilità di danno possono essere statisticamente indipendenti o totalmente correlati. Alcuni autori hanno affermato che in una popolazione sottoposta a trattamento sono presenti comunque due tipi di probabilità di danno,quelle statisticamente indipendenti (ind.) e quelle (1 – (ind.)) strettamente correlate. La formulazione complessiva diviene:

P (C lr) = (ind.) P(T) (1 – P(Danno)) + (1 – (ind.)) (P(T) – P(Danno))

dove (ind.) è solitamente per alcuni autori 0,2. La probabilità di guarigione è ovviamente correlata ai parametri considerati. Da sottolineare l’importanza del fatto che l’associazione di agente/i alla RT possono rendere omogenee il gradiente di distribuzione di dose (gamma) per eventuale cattiva balistica,avendo azione efficace sulle aree cosiddette ’ fredde’ e non aumentando le complicazioni eventualmente dovute ad aree cosiddette ‘calde’.Sono studiabili anche i danni possibili da chemioterapia in relazione a tessuti ‘paralleli o seriali’. La modellistica matematica delle curve dose/risposta in radioterapia oncologica ha, come espresso, lo scopo di rappresentare l’effetto radiobiologico e di predirne i risultati clinici relativi al controllo locale di una neoplasia ed ai danni dei tessuti sani compresi nel campo di trattamento, ciò in funzione della dose assorbita +/- fattori aggiuntivi. Il tentativo è quello di correlare i dati dell’esperienza pratica con i valori biologici che possano consentire il programmare cure più efficaci o possibilmente personalizzate. L’applicazione di questi modelli è ostacolata dalla grande variabilità individuale e dalla difficoltà che si incontrano per ottenere in vivo ed in tempo utile i parametri “ad personam”. Il problema più importante comunque è quello di riuscire a racchiudere in formule per quanto sofisticate la complessità degli eventi che si vogliono analizzare, inoltre, molto spesso, esse danno un’interpretazione esatta solo nel contesto dell’esperimento in cui sono state utilizzate. Perciò i modelli analitici, seguiti a quelli empirici sono stati e sono soggetti ad evoluzione e modifiche continue e non sono considerati né esaustivi né definitivi. Nonostante ciò, il loro impiego anche solo teorico può suggerire nuove linee di ricerca ed idee per studi clinici sia di sola radioterapia che di radioterapia in trattamenti multimodali. Ciò risulta tanto più vero in quanto più semplice è la formulazione indirizzata ad individuare dei fenomeni piuttosto che a racchiudere in maniera omnicomprensiva l’evento complesso.

Rispetto alla radiosensibilità, possiamo considerare due tipi di eterogeneità tumorale. Una correlabile alle differenti densità delle stem cells /cellule clonogeniche per unità di volume (cinetica cellulare, durata e fasi del ciclo cellulare, apoptosi che può essere influenzata dal trattamento), e volume di uno stesso tipo istologico in una stessa sede anatomica, in ospiti diversi ed una eterogeneità intraneoplastica dovuta a diversa ossigenazione, nutrizione, mutazione,differenziazione e frazioni di crescita nell’ambito dello stesso volume tumorale.Il processo di ‘modellazione’ passa per l’identificazione dei parametri, una formulazione, una stima dei parametri stessi per arrivare sempre attraverso i dati alla validazione del modello e all’applicazione clinica secondo il ‘ principio ‘ : meno associazione ai più radiosensibili, più associazione di agenti alla radioterapia,se efficaci, nei meno sensibili. Una migliore radioprotezione può dimostrare un vantaggio non modesto se ottenibile con farmaci ben tollerabili.

Nel faticoso percorso della 'modellazione':

il modello lineare-quadratico.

I vari modelli radiobiologici fino ad ora proposti non hanno portato a interpretazioni completamente soddisfacenti delle curve dose/effetto in radioterapia, per cui continua il loro sviluppo. Un modello matematico ancora molto in uso è quello lineare-quadratico (o modello LQ).

• Se il numero degli effetti direttamente letali cresce proporzionalmente alla dose d,la frazione sopravvivente (FS) è uguale a exp ( – alfa*d) dove exp= funzione esponenziale ). Quando l'evento letale risulta dall'interazione fra due lesioni, FS = exp ( – beta*d^2).

E se i due tipi di eventi sono associati (modello LQ), sarà FS = exp ( – (alfa*d+beta*d^2))

Questa formula appare relativamente semplice e le due costanti alfa e beta sono relative ai due tipi di eventi che provocano la morte cellulare. Dalla comparazione delle diverse modellistiche, si può in parte ammettere che alcune parametrazioni incorporano o assomigliano ad altre. Il modello LQ viene scelto poiché consente di poter prevedere una risposta il più possibile semplice specie a trattamenti congiunti antitumorali (= radioterapia + co -trattamenti ed in particolare radioterapia + chemioterapia) in rapporto a volume trattato, quantità di cellule clonogeniche in esso presenti, alfa, beta e cinetica tumorale. La chemioterapia in aggiunta alla radioterapia (RT) si propone di aumentare le percentuali di guarigione e le remissioni complete e/o di migliorare la qualità di vita (percepita dal paziente) e sopravvivenza. Il trattamento associato può essere diretto verso diversi obiettivi tumorali (cooperazione spaziale) o verso lo stesso obiettivo. In quest'ultimo caso la chemioterapia può essere preradioterapia a scopo riduttivo o concomitante o alternante la radioterapia, in relazione all'azione sul tessuto patologico o alla tossicità sui tessuti sani compresi nel campo di radioterapia. La chemioterapia post-trattamento radiante è solitamente diretta verso altri obiettivi o verso lo stesso per insufficiente risposta alla radioterapia. Anche la tossicità di farmaci e di radiazioni può verificarsi su uno stesso e/o su diversi bersagli. Relativamente alla terminologia, se un farmaco e’ non interattivo di per sé ma si ha un'azione con la radiazione, se essa è di tipo positivo, si definisce “sensibilizzazione”, se e’ negativa si ha invece una “protezione”. Vi sono poi combinazioni interattive di per sé, potenziantesi od antagoniste: quando la curva dose-risposta è conosciuta solo per il farmaco o solo per la radiazione o per nessuna di esse, un'interazione positiva viene definita “potenziamento” o "enhancement" e una negativa “inibizione” ; quando le curve dose-risposta sono conosciute sia per il/i farmaco/i che per la radiazione, vi può essere un'interazione additiva, sopradditiva o infradditiva. I meccanismi teorici di interazione fra radioterapia e chemioterapia riguardo a un maggiore effetto sul tessuto neoplastico possono includere l'attivita’ rivolta a un'azione semplicemente riduttiva della massa tumorale, a una diversa efficacia su sottopopolazioni cellulari resistenti, al reclutamento cellulare in ciclo e sincronizzazione, alla riossigenazione o all'azione sulle cellule ipossiche, all'inibizione del riparo e restauro del danno subletale e del danno potenzialmente letale, al blocco cinetico. La letteratura contiene molti rapporti su sperimentazioni e risultati di radiochemioterapia concomitante e sono stati effettuati trial anche con un ulteriore associazione di modificatori biologici. Parlando in generale di "enhancement" di un farmaco, esso puo’ essere il diretto risultato degli effetti del farmaco che risultano attivi al momento della radiazione (pre-radiation enhancement), ma è anche documentato un "post-radiation enhancement" dovuto a inibizione della riparazione dei danni. L'enhancement potrebbe avere probabilità di maggior successo in cellule tumorali non resistenti al farmaco stesso. Va precisato che l'esatto meccanismo d'azione dell'interazione radiazione-farmaco deve essere spesso ancora ulteriormente studiata e chiarita, restando validi i due fronti che portano all'innalzamento dell’attività tumoricida, e cioè quella principale con un aumento del danno da radiazioni secondo meccanismi molteplici coinvolgenti anche la genetica e l’altra con un'inibizione della riparazione del danno da raggi. Risultati di farmaci integrati alla radioterapia sono stati riportati a diversi dosaggi e con diversi schemi e tempi di somministrazione durante la radioterapia, comportanti diversi gradi di enhancement. Un modello teorico di predittivita’ della risposta tumorale e del danno ai tessuti sani della RT esclusiva versus RT associata a cotrattamento/i (RCT) variamente somministrato/i, acquista una notevole importanza per indirizzare gli studi radiobiologici e clinici che a loro volta hanno un feed-back sulle formulazioni teoriche. D'altro canto, le possibilità offerte dalle tecnologie più o meno recenti, quali la determinazione della frazione sopravvivente a 2 Gy (SF2) , possono più facilmente rendere applicabili le modellistiche. Altro vecchi esempi sono la rilevazione pretrattamento del Tpot che è definito come il "tempo di raddoppiamento potenziale" di un determinato tessuto o tumore tenendo conto della sola frazione di crescita e trascurando il "cell loss", la ploidia, il "labeling index", il tempo della fase S. Sono sempre più conosciute le potenzialità geneticamente espresse dalla crescita cellulare iniziale, il rallentamento della crescita dovuto sia a fattori intrinseci che a fattori ambientali anche correlabili alla immunità, al volume, percentuale di cellule clonogeniche e di cellule in fase S, G2, M, proporzionalità della quota delle cellule in G1 con il tempo della fase G1, cellule in G0 oppure in apoptosi o in necrosi. Anche flusso plasmatico, pressione di ossigeno, pH, possibile eterogeneità e mutagenicità dei cloni sono stati studiati così come la valutazione istologica della densità dei capillari, le colture cellulari e le modalità di ricrescita dopo killing radio e/o chemioterapico assieme al Biological Tumor Volume (BTV) ottenuto dall’imaging integrato morfofunzionale con TC,RM, PET, spettroscopia NMR, (+/-SPECT); oltre ai test di chemio e radiosensività in vivo/in vitro su colonie cellulari e tramite studio del danno al DNA, stanno esplodendo gli studi di biologia molecolare e genetica: proteomica e genomica. L'impiego e lo sviluppo crescente delle tecniche hanno così favorito la misura di diversi altri parametri. Gli scopi di questa modellistica, quindi, sono quelli di interpretare/prevedere la risposta dei tessuti viventi alla radiazione +/-altro/i agente/i. Mediante le formule matematiche è possibile identificare su base teorica i tumori in cui si troverebbe vantaggio dall'adozione di schemi di radioterapia e radiochemioterapia I riscontri sperimentali relativi ai vari modelli hanno indotto ed inducono a proseguire nell'evoluzione della ‘modellistica’ , e le sperimentazioni dirette "in vitro" e quindi "in vivo" hanno a loro volta un rebound sulla modellistica matematica delle curve dose-tempo/risposta in radioterapia oncologica. Gli sforzi dei vari Autori sono resi difficili da diversi fattori ma in particolare dalle eterogeneita’, in particolare cellulare (intra/inter) , ambientale (micro/macro) e quelle relative a: linguaggio comune, clinical trials, terminologie, definizioni, formulazioni, parametri, test in vitro/test in vivo, esecuzione ed interpretazione, modalità di trattamento e ‘balistica’ radioterapeutica, mono-co-trattamento/poli-co-trattamenti concomitante/i, follow-up e statistica. Continuando col Modello LQ,la sua espressione ben conosciuta è dunque: FS = exp ( – (alfa*d+beta*d ^2)) con alfa e beta parametri caratteristici di ogni tipo di popolazione cellulare sia sana che neoplastica, con alfa che rappresenta la componente lineare non riparabile del cell kill e beta il "killing"quadratico che tiene conto anche alcuni processi di riparazione eliminati dall'incremento della dose. Per un trattamento frazionato composto di N dosi individuali di dimensione d, la curva di sopravvivenza cellulare è FS = exp ( – (alfa*N*d +beta*N*d ^2)) e in funzione di Nd (=D) assume la forma FS = exp ( – (alfa*D+beta*Dd)) dove D = Nd è la dose totale e d la dose per frazione. Una relazione fra numero di frazioni e corrispondente dose per frazione necessaria a produrre uno specifico livello di effetto biologico e dato da E = N(alfa*d+beta*d^2) ,definendo E lo specifico effetto biologico; utilizzando E, sarà FS = EXP ( – E). È opportuno esplicitare che FS = St/S0, St = numero di cellule sopravviventi = numero di cellule presenti al tempo t; S0= numero di cellule presenti al tempo zero.

La probabilità di controllo tumorale, che si può chiamare semplicemente P, e’ correlata alle cellule clonogeniche sopravviventi e può essere espresso nei termini di una poissoniana:

P = exp( – exp( – E)); E = (alfa*d+beta*d^2); E = N(alfa*d+beta*d^2) .

-Introduzione di altri fattori nel modello LQ

Vi è l’ accrescimento cellulare. Se una dose di radiazioni D (N*d) e’ somministrata in un tempo T in un numero N di frazioni di dimensioni d, nell'intervallo fra una frazione e l'altra vi sarà una crescita cellulare che è stata espressa con vari modelli fra cui la crescita exp, la crescita Gompertziana e la crescita exp-Gomp. In pratica si è spesso da alcuni autori ritenuto opportuno accettare semplicemente che la funzione che lega alle probabilità di cura la crescita del numero di cellule rimanenti clonogeniche dopo "killing" sia di tipo esponenziale cioè: crescita (ΔTempo) = exp(g * Δ Tempo) dove g e il parametro di accrescimento esponenziale trascurando il cell loss; per St = S0 exp (gT); g è = Ln(2) * (1/Tpot) . Ln = logaritmo naturale. Il Tpot è abbreviabile a Tp (Tp = Tpot). Tenendo conto della ripopolazione fra una frazione e l’altra sull'effetto biologico sara’: FS = exp ( – alfa*D – beta*D*d+ ln(2)/Tp* (T)) = exp( – alfa*D – beta*Dd+ g T) .Cio’ trascurando la perdita cellulare o "cell loss". P=exp(-exp((N*(-alfa*d –beta*dd +(ln(2)/Tp)*(T))).

Vi è il ‘tessuto’. Se omogeneo ci si dovrà porre il problema della risposta per l'intero volume irradiato. Esso può essere suddiviso in volumetti indipendenti, ognuno composto da un certo numero di unita’ funzionali microscopiche, entità operative che possono essere considerate come il minimo numero di cellule capaci di mantenere un clone cellulare tumorale o un clone cellulare sano in grado di garantire una certa funzione biologica. Se il numero di cellule clonogeniche totali è equivalente al prodotto di quelle (K) presenti in ciascun volumetto, per il volume totale (V), e cioè KV, considerando il numero cellulare iniziale, la formula diventa: P = exp( –KV*exp( – E)) = exp( – exp(lnKV – E)) = exp( – exp(lnKV – alfa*Nd – beta*Nd*d)),e considerando l’accrescimento cellulare,riassumendo, P sara’: P = exp( –KV* exp ( – (alfa*d+beta*d^2) * N) *exp(g(T)))

-Parametri di ‘calcolazione’ I valori di alfa, alfa/beta e beta (= alfa/(alfa/beta) vengono riportati dai vari fitting della letteratura. T = di trattamento in giorni (per alcuni autori, per la formulazione in oggetto, = -1 (il primo giorno)). I valori di Tpot vengono riportati dai vari fitting della letteratura. I valori di KV vengono riportati dai lavori della letteratura sulle misurazioni-calcolo delle clonogeniche e dalle determinazioni delle esaminazioni morfofunzionali.

- Introduzione di una modellistica LQ basata per la Radioterapia + Co-Trattamenti (RCT) Qualora si supponga che sulle unita funzionali agisca uno o più agenti, che abbiano un'azione con le radiazioni, e che la sopravvivenza a esso/i sia sempre un'espressione esponenziale, si può scrivere: P = exp ( – KV* exp( – alfa*D – beta*Dd – N' *H) * exp(g * (T))) dove N' è il numero di giorni in cui l'agente e’ somministrato e H l’azione dell'agente. La schematizzazione permette di valutare e formulare, sullo stesso tumore o sugli stessi tessuti, l'azione, assunta come rappresentabile col modello LQ di altri agenti terapeutici in associazione alla radiazione, con delta, parametro caratteristico del fenomeno biologico causato dall'agente/i, nell'ambito dello stesso modello LQ. Essendo N' il numero di giorni di somministrazione in concomitanza alla radioterapia di N frazioni di dose singola d, e T la durata del trattamento in giorni (per alcuni autori, per la formulazione in oggetto, = -1 (il primo giorno)) , conoscendo i parametri K,V,alfa,beta, delta, g è possibile stimare le probabilità di controllo e di danno sia di singoli volumetti che dell'intero volume irradiato, con la seguente formula essendo Nrt =numero di frazioni con sola RT, Nrct = numero di frazioni con RT+ agente/i):

P = exp (-exp(ln(KV) – (Nrt – Nrct) (alfa*d+beta*d*d) – (Nrct *delta) (alfa*d+beta*d*d) + g *T))

Questo con l'effetto dell'agente/i avente/i una azione complessiva sia su alfa che su beta. Quando delta =1 non vi e nessuna influenza del farmaco aggiuntivo sull'effetto della radiazione.In questo caso, l'impiego di trattamenti aggiuntivi sarebbe inutile o dannoso; addirittura dannoso (per il risultato sulle cellule neoplastiche) se delta fosse inferiore a 1 (in questo caso potrebbe essere valevole invece nell’impiego dei radioprotettori di vari tessuti). Nel caso di delta>1, l'impiego dell'agente risulta utile e la nuova formula rappresenta il nuovo effetto biologico del fenomeno del trattamento antitumorale congiunto. L'agente può avere azioni differenti su alfa e beta. N.B.  : delta’ e delta’’; qualora l'agente abbia azione solo su alfa ( come è stato da alcuni affermato) o su beta possono essere considerate le seguenti riformulazioni: P = exp ( -exp(ln(KV) – (Nrt – Nrct) (alfa*d+beta*d^2 ) – (Nrct) ((delta*alfa)d+beta*d^2 )) + g T))) P = exp ( -exp(ln(KV) – (Nrt – Nrct) (alfa*d+beta*d^2 ) – (Nrct) ((alfa*d+(delta*beta)d ^2) + g T))) Oppure per diverse azioni su alfa e su beta P = exp (-exp(ln(KV) – (Nrt – Nrct) (alfa*d+beta*d*d ) – (Nrct) (delta’ * alfa*d+delta‘’* beta*d^2) + g T)) P può variare in relazione a delta variabili e a Nrct variabile (da 1 a N), a KV variabili, a diversi Tp,a diversi alfa, alfa/beta, beta. Per dosi diverse è possibile valutare l'incremento di P in relazione a delta e Nrct. Emerge la necessità della più precisa e confrontabile definizione dell'azione/i dell'agente aggiuntivo e di volumi omogenei di riferimento.

-Il timing del co-trattamento chemioterapico(CT). Per quanto riguarda il timing della somministrazione del farmaco, è stato ritenuto che la magnitudine dell'enhancement di un farmaco (indipendentemente dall'azione dello stesso sulle cellule ipossiche) rispetto al tempo fosse determinabile valutando l’area sotto la curva concentrazione-tempo: C * T considerando che essa deve essere vista sotto due aspetti e cioè quelli dell'effetto citotossico (azione su alfa) e quelli dell’azione su beta, potendo essere la concentrazione minima citotossica diversa da quella minima atta a inibire la riparazione dei danni radioindotti e quindi esserci due tempi di efficacia, (Teffct).Uno relativo all'intervallo precedente la soglia citotossica (in essa avviene il cell kill in senso proprio) e l'altro relativo all'intervallo precedente la soglia oltre la quale non vi e’ nessun effetto inibitore sulla riparazione dei danni radioindotti. Quest'ultimo deve tenere conto anche del tempo di riparazione non essendo più efficace qualsiasi concentrazione se la riparazione e pressoché completamente avvenuta.

Impiegati ancor prima del modello LQ erano anche altri modelli a urto singolo e a bersaglio multiplo. Da ricordare qui la D37 o dose che riduce al 37% le cellule sopravviventi. Altri modelli sono invece successivi, fra essi anche il TCP Poisson Model, il LBK model, (Burman et al. IJROBP 21: 123, 1991), il Relative Seriality model, (Källman et al, IJRB 62:249, 1992), il Parallel architecture model, (Jackson et al, IJROBP 31: 883, 1995), il EUD model (Niemerko, Med Phys 24:103, 1997) , il Fenwick model (Fenwick, Phd Thesis, London, 1999). La modellistica radiobiologica è comunque in continuo sviluppo ed è già inoltrata nella interpretazione ed 'incorporazione' della radio-biologia molecolare.

-Il continuo cammino della ‘modellazione’

Il ‘modeling ’ , come affermato, passa per l’identificazione di parametri, una formulazione, una stima dei parametri stessi per arrivare sempre attraverso i dati alla validazione del modello e alla sperimentazione dell’utilizzo clinico. L’obiettivo della ‘modellistica radiobiologica’ è quello di arrivare ad un modello predittivo dei risultati per ogni singolo paziente in base a studi pregressi, parametri biologici individuali ed individuabili, follow-up; se l’ ‘isodose planning’ rimane ancora un gold standard per l’applicazione clinica il ‘bioeffect planning’ si pone come oggetto di studi attuali considerando anche ‘co-trattamenti’ (solitamente chemioterapia) rivolti contro il tumore o a protezione degli Organi A Rischio.