Aclidinio bromuro

Aclidinio bromuro
Nome IUPAC
	[(3R)-1-(3-fenossipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]ottan-3-il] 2-idrossi-2,2-ditiofen-2-ilacetato bromuro
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C26H30BrNO4S2
Massa molecolare (u)	564.555
Numero CAS	320345-99-1
Numero EINECS	825-171-6
Codice ATC	R03BB05
PubChem	11519741
SMILES	C1C[N+]2(CCC1C(C2)OC(=O)C(C3=CC=CS3)(C4=CC=CS4)O)CCCOC5=CC=CC=C5.[Br-]
Dati farmacologici
Modalità di; somministrazione	inalazione
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
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L'aclidinio bromuro, commercializzato nella maggior parte dei paesi UE con il nome di Eklira e Bretaris , è un farmaco ad attività antagonista muscarinico a lunga durata d'azione, viene erogato dal dispositivo Genuair. Viene utilizzato per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva.^[1]

Indicazioni

Aclidinio bromuro trova indicazione nel trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare la sintomatologia di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).^[2] I trial clinici effettuati hanno evidenziato una buona efficacia della molecola (la cui azione è paragonabile a quella del tiotropio, ed un profilo di sicurezza favorevole, con una scarsa tendenza a determinare eventi avversi di tipo anticolinergico.^[3]

Dosaggio

La dose raccomandata per il trattamento di soggetti adulti è pari ad un’inalazione di 322 microgrammi, due volte al giorno (mattino e sera).

Controindicazioni

La molecola è controindicata in soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo.

Effetti indesiderati

Aclidinio bromuro è generalmente ben tollerato. Gli effetti indesiderati comuni (in più dell'1% dei pazienti) sono sinusite, rinofaringite, cefalea, tosse, diarrea e nausea. A proposito di quest'ultimo evento, va sottolineato che l’incidenza di nausea nelle sperimentazioni cliniche è risultata inferiore per aclidinio bromuro rispetto al placebo. Reazioni a carico della cute e del tessuto sottocutaneo (ad esempio eruzione cutanea), così come gli effetti collaterali tipici degli antagonisti colinergici (tachicardia, visione offuscata e ritenzione urinaria), sono decisamente meno comuni (meno dell'1% dei pazienti).

Farmacodinamica

Aclidinio bromuro è un antagonista competitivo e selettivo dei recettori muscarinici (o recettori anticolinergici), con affinità molto simile per tutti e 5 i sottotipi di recettori, ma con un'emivita di dissociazione per il sottotipo M3 di 29.2 ore, ovvero sei volte maggiore di quella per il sottotipo M2.^[4] Esistono 5 diversi tipi di recettori muscarinici (M1-M5) nel sistema nervoso parasimpatico,^[5]^[6] e i recettori M3 (localizzati sulla muscolatura delle vie aeree) sono i principali mediatori della broncocostrizione. A titolo comparativo l'emivita di dissociazione da M3, per i farmaci anticolinergici correlati ipratropio e tiotropio è rispettivamente di 0.47 ore e 62.2 ore. La durata d'azione di aclidinio bromuro (29 ore) è più lunga di ipatroprio bromuro (8 ore), ma più breve del tiotropio (64 ore)^[4] I recettori M3 mediano la contrazione della muscolatura liscia presente nelle vie respiratorie. Aclidinio bromuro antagonizzando i recettori M3 del muscolo liscio delle vie respiratorie induce così broncodilatazione. L'azione della molecola sui sottotipi M2 è invece la principale ragione degli eventi avversi cardiaci.

Farmacocinetica

Circa il 30% di aclidinio bromuro inalato si deposita a livello polmonare. La sua azione perdura più di 24 ore. Dal polmone, viene assorbito nel flusso sanguigno, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche più elevate dopo cinque minuti nelle persone sane e dopo 10-15 minuti nei pazienti con BPCO. La sostanza viene rapidamente idrolizzata nell'acido carbossilico e nell'alcool: meno del 5% della dose inalata si ritrova invariata nel plasma. L'idrolisi è sia non enzimatica che enzimatica, quest'ultima principalmente ad opera della butirrilcolinesterasi.^[7]^[8] Il metabolita acido carbossilico ha un legame con le proteine plasmatiche dell'87% e quello alcolico del 15%. L'albumina è la principale proteina plasmatica legante la molecola. La biotrasformazione tramite enzimi del CYP450 non ha praticamente alcun ruolo nella clearance metabolica di aclidinio bromuro.^[7] I già citati metaboliti vengono eliminati per il 65% con le urine e per il 33% con le feci. L'emivita di eliminazione è di 1-2 ore. L'aclidinio immodificato rappresenta solo lo 0,1% della dose escreta.

Interazioni

Nella pratica clinica aclidinio bromuro per via inalatoria non presenta significative interazioni con altri medicinali per la BPCO, come ad esempio i glucocorticoidi, i broncodilatatori compresi tra gli agonisti β2-adrenergici, le metilxantine (teofillina). Più in generale si può affermare che, poiché l'aclidinio bromuro non interagisce in modo rilevante con gli enzimi epatici del citocromo P450 o con la glicoproteina P e viene rapidamente metabolizzato non appena raggiunge il flusso sanguigno, il suo potenziale di interazione è decisamente basso.

Note

^ Cazzola M, Page CP, Matera MG, Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, in Expert Opin Pharmacother, vol. 14, n. 9, giugno 2013, pp. 1205–14, DOI:10.1517/14656566.2013.789021, PMID 23566013.
^ Malerba M, Radaeli A, Santini G, Morjaria J, Mores N, Mondino C, Macis G, Montuschi P, The discovery and development of aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, in Expert Opin Drug Discov, vol. 13, n. 6, giugno 2018, pp. 563–577, DOI:10.1080/17460441.2018.1455661, PMID 29616842.
^ Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I, Otal R, Carreño C, Viñals M, Doménech T, Carcasona C, Reyes B, Vilella D, Gras J, Cortijo J, Morcillo E, Llenas J, Ryder H, Beleta J, Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile, in J Pharmacol Exp Ther, vol. 331, n. 2, novembre 2009, pp. 740–51, DOI:10.1124/jpet.109.151639, PMID 19710368.
^ ^a ^b Gavaldà A, Gras J, Llupià J, Aubets J, Beleta J, Llenas J, Aclidinium bromide, a novel long-acting muscarinic antagonist for COPD with improved preclinical renal and urinary safety profile, in Life Sci, vol. 90, n. 7-8, febbraio 2012, pp. 301–5, DOI:10.1016/j.lfs.2011.12.002, PMID 22213116.
^ Belmonte KE, Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease, in Proc Am Thorac Soc, vol. 2, n. 4, 2005, pp. 297–304; discussion 311–2, DOI:10.1513/pats.200504-043SR, PMID 16267352.
^ Caulfield MP, Birdsall NJ, International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors, in Pharmacol Rev, vol. 50, n. 2, giugno 1998, pp. 279–90, PMID 9647869.
^ ^a ^b Albertí J, Martinet A, Sentellas S, Salvà M, Identification of the human enzymes responsible for the enzymatic hydrolysis of aclidinium bromide, in Drug Metab Dispos, vol. 38, n. 7, luglio 2010, pp. 1202–10, DOI:10.1124/dmd.109.031724, PMID 20332199.
^ Sentellas S, Ramos I, Albertí J, Salvà M, Antón F, Miralpeix M, Beleta J, Gavaldà A, Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites, in Eur J Pharm Sci, vol. 39, n. 5, marzo 2010, pp. 283–90, DOI:10.1016/j.ejps.2010.01.004, PMID 20093184.

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[pmid23566013-1] Cazzola M, Page CP, Matera MG, Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, in Expert Opin Pharmacother, vol. 14, n. 9, giugno 2013, pp. 1205–14, DOI:10.1517/14656566.2013.789021, PMID 23566013.

[pmid29616842-2] Malerba M, Radaeli A, Santini G, Morjaria J, Mores N, Mondino C, Macis G, Montuschi P, The discovery and development of aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, in Expert Opin Drug Discov, vol. 13, n. 6, giugno 2018, pp. 563–577, DOI:10.1080/17460441.2018.1455661, PMID 29616842.

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[pmid22213116-4] Gavaldà A, Gras J, Llupià J, Aubets J, Beleta J, Llenas J, Aclidinium bromide, a novel long-acting muscarinic antagonist for COPD with improved preclinical renal and urinary safety profile, in Life Sci, vol. 90, n. 7-8, febbraio 2012, pp. 301–5, DOI:10.1016/j.lfs.2011.12.002, PMID 22213116.

[pmid16267352-5] Belmonte KE, Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease, in Proc Am Thorac Soc, vol. 2, n. 4, 2005, pp. 297–304; discussion 311–2, DOI:10.1513/pats.200504-043SR, PMID 16267352.

[pmid9647869-6] Caulfield MP, Birdsall NJ, International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors, in Pharmacol Rev, vol. 50, n. 2, giugno 1998, pp. 279–90, PMID 9647869.

[pmid20332199-7] Albertí J, Martinet A, Sentellas S, Salvà M, Identification of the human enzymes responsible for the enzymatic hydrolysis of aclidinium bromide, in Drug Metab Dispos, vol. 38, n. 7, luglio 2010, pp. 1202–10, DOI:10.1124/dmd.109.031724, PMID 20332199.

[pmid20093184-8] Sentellas S, Ramos I, Albertí J, Salvà M, Antón F, Miralpeix M, Beleta J, Gavaldà A, Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites, in Eur J Pharm Sci, vol. 39, n. 5, marzo 2010, pp. 283–90, DOI:10.1016/j.ejps.2010.01.004, PMID 20093184.

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