HLA-DO

O HLA-DO (antíxeno leucocitario humano DO) é unha proteína intracelular, dímera, non clásica do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de clase II composta das subunidades α- e β, cuxa función é interaccionar co HLA-DM para axustar finamente a selección do epítopo inmunodominante.^[1][2] Como molécula do MHC de clase II non clásica, o HLA-DO é unha proteína accesoria non polimórfica que axuda na chaperonización e carga de péptidos antixénicos, a diferenza das moléculas do MHC clásicas, que son polimórficas e interveñen directamente na presentación de antíxenos.^[3][4][5] Aínda que queda moito por aclarar sobre a función do HLA-DO, a súa exclusiva distribución no corpo dos mamíferos, concretamente en exclusiva en células B, células do epitelio medular do timo e células dendríticas, indica que pode ter grande importancia fisiolóxica e motivou maiores investigacións.^[3][6] Aínda que o HLA-DM pode encontrarse sen o HLA-DO, o HLA-DO só se atopa formando complexo co HLA-DM e mostra inestabilidade en ausencia do HLA-DM. A conservación evolutiva do DM e DO, denota tamén a súa importancia biolóxica e o seu potencial de proporcionar beneficios evolutivos aos seus portadores.^[6][7][8]

Os estudos feitos en liñas celulares de fibroblastos transfectados con HLA-DO e no homólogo do HLA-DO en ratos, chamado H-2O, proporcionaron a maioría dos coñecementos actuais sobre esta proteína.^[9] En 1985, descubríronse por separado as cadeas α- e β, e en 1990 viuse que ambas as cadeas se coexpresaban nunha proteína en H-2O.^[7][8] A diferenza doutras moléculas do MHC de clase II, o interferón gamma non induce a expresión do HLA-DO.^[1]

Durante a infección, os antíxenos exóxenos internalízanse por fagocitose ou endocitose mediada por receptor, e procésanse en compartimentos que conteñen encimas hidrolíticos de acidez crecente.^[1][10] Para unirse á proteína MHC de clase II, o HLA-DM cataliza o intercambio de CLIP (unha proteína que ocupa o suco de unión dos MHC de clase II) co oligopéptido antixénico. O HLA-DO está fortemente asociado con HLA-DM neste intercambio catalítico. O HLA-DM tamén desempeña un papel en causar cambios conformacionais no suco do MHC II orixinando a liberación de péptidos que se axustan mal ou son “sensibles a DM” para favorecer a presentación de péptidos con maior afinidade.^[11]

A diferenza das proteínas do MHC de clase II clásicas, pero de maneira similar ao HLA-DM, o HLA-DO non se une a oligopéptidos orixinados polo procesamento do antíxeno.^[12] Ao contrario, o HLA-DO únese á proteína MHC-II non clásica HLA-DM sobre a molécula do MHC de clase II no sitio da catálise do intercambio de péptidos, o que suxire que actúa como un regulador da selección de péptidos. Outra cousa que suxire a función tanxencial do DO e DM, é que o movemento do DO desde o retículo endoplasmático ao sitio de procesamento do MHC II é completamente dependente da asociación de DO con DM.^[12]

Recentes estudos sobre os mecanismos do menos estudado HLA-DO indican que pode funcionar de maneira regulatoria sobre a capacidade do HLA-DM de escoller epítopos inmmunodominantes presentados no timo.^[11] Un estudo in vivo feito usando ratos con knockout para HLA-DO observou un incremento da disposición a ter enfermidades inmunes autorreactivas.^[11] As investigacións realizadas suxiren que isto pode deberse á falta de HLA-DO como regulador do HLA-DM, xa que un knockout para DO orixina unha menor diversidade na unión ao MHC-II, xa que só os péptidos insensibles ao HLA-DM permanecen unidos no suco.^[13][11][14] De xeito similar, o HLA-DO exprésase tamén en céluas B, o cal indica a posibilidade dun axuste fino da capacidade das células B de presentaren unha variedade de epítopos inmunodominantes, o que se opón a presentaren soamente péptidos que se axusten ben non afectados por DM.^[10]

Antes de que se dilucidase a estrutura tridimensional do complexo HLA-DO por cristalografía de raios X, a súa estrutura cristalina modelouse a partir de estudos de homoloxía das proteinas do MHC de clase II clásicas.^[4][8][2] Despois da cristalización da proteína, atopouse que o HLA-DO era conformacionalmente similar ás proteínas do MHC de clase II clásicas, con alteracións no N-terminal.^[4][9][2] Porén, a estrutura da proteína HLA-DO libre aínda ten que se dilucidada.^[9]