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EPH receptor A4

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Estructura de la proteína EPHA4. Basado en la representación PyMOL de PDB 1b0x.
Receptor 4 tipo-A de Efrina
EphA4
Estructuras disponibles
PDB Buscar ortólogos:
Identificadores
Nomenclatura
 Otros nombres
EPH receptor A4
Ephrin type-A receptor 4
EPH-like kinase 8
Identificadores
externos
Locus Cr. 2 q36.1
Estructura/Función proteica
Tamaño 986 (aminoácidos)
Peso molecular 109.860 (Da)
Estructura Globular
UniProt
P54764 n/a

El receptor 4 tipo-A de efrina, receptor de EPH-A4 y (Eph-A4 en inglés)[1]​ es una proteína transmembrana que en humanos posee 936 aminoácidos, y es codificada por el gen EPHA4.[2][3]​ EphA4 es una importante reguladora del crecimiento axonal y de la reactividad de los astrocitos y es un posible mediador inflamatorio.

Características

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Esta proteína receptora receptor Eph-A4 (EphA4) integra la subfamilia Eph que pertenece a la gran familia de proteína-tirosina cinasas (PTK). Estos receptores Eph y las efrinas (EPN) con las que se relacionan, están implicadas en la mediación de sucesos del desarrollo, especialmente en el sistema nervioso (neurogénesis) y en el crecimiento del sistema circulatorio (vasculogénesis).

Estructura

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Los receptores en la subfamilia de Eph típicamente tienen un solo dominio quinasa y una región extracelular (dominio extracelular, ECD). El ECD del receptor EphA4 completo, consta de los aminoácidos 22 a 543. El ECD contiene un dominio rico en cisteína (Cys) y 2 repeticiones de fibronectina tipo III.

Primaria

Tres macro-dominios básicos: extracelular, transmembrana, intracelular.

Dominios
  • Extracelular
    • LBD
    • CRD
    • FN III (1 y 2)
  • PTK
  • SAM
  • PZ

LBD, CRD y FN1 se pliegan en una estructura rígida, similar a una varilla, con poca flexibilidad entre dominios.
La conexión entre FN1 y FN2 es flexible, y estos dominios están ubicados de manera diferente en las estructuras unidas y no unidas a la EFN.[4][5][6]

Secundaria


Los receptores de efrina se dividen en dos grupos en función de la similitud de sus secuencias de dominio extrecelular y sus afinidades para unir ligandos de efrina-A y efrina-B.[7]

El receptor EphA4 es una excepción a la regla general porque puede ser activado por ligandos de efrina de clase A y B (EFN-A y EFN-B). La unión del ligando promueve cambios conformacionales en el dominio de unión del ligando (LBD) de EphA4.[5]

Fisiología

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La fuerza de unión inicial entre EphA4 y la efrina-A (EFN-A) proviene de una penetración de un bucle de efrina largo e hidrofóbico en una cavidad hidrofóbica en la superficie del EphA4 para formar heterodímeros de ligando-receptor 1:1 de alta afinidad.[5][6]

Los cúmulos de señalización se nuclean a partir de heterodímeros de EphA4/efrina, que se ensamblan en heterotetrámeros que luego se agregan en oligómeros de orden superior.

Tras la unión de la efrina (EFN), se forman grupos de Eph/efrina entre las células que interactúan a través de extensas interacciones Eph/Eph, Eph/efrina y efrina/efrina.[5]

El receptor EphA4 se une a ligandos de efrina-B2 y efrina-B3.

Función

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El receptor EphA4 de los mamíferos controla actividades celulares como la formación de límites, la adhesión celular, la migración celular, la morfología de las espinas dendríticas y la señal de guía del axón en neuronas de la médula espinal.[8]

Patología

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Se ha demostrado que muchos receptores de clase A están sobreexpresados en varios tipos de tumores y regulan pasos críticos de la formación de vasos sanguíneos (vasculogénesis) y remodelación (angiogénesis) pasos críticos en el crecimiento tumoral.[5][6]

En 2012, una publicación en Nature Medicine reveló una conecxión entre EPHA4 y la enfermedad neurodegenerativa esclerosis lateral amiotrófica (ELA), donde un gen defectuoso permite a los pacientes con ELA vivir considerablemente más tiempo que los pacientes con un gen intacto. Esto se abre para el desarrollo del tratamiento de esta enfermedad actualmente no tratable.[cita requerida]

Véase también

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Referencias

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  1. OMS,OPS,BIREME (ed.). «Receptor EphA4». Descriptores en Ciencias de la Salud. Biblioteca Virtual en Salud. 
  2. «Unified nomenclature for Eph family receptors and their ligands, the ephrins. Eph Nomenclature Committee». Cell (Eph Nomenclature Committee) 90 (3): 403-404. 1997. PMID 9267020. doi:10.1016/S0092-8674(00)80500-0. 
  3. «Entrez Gene: EPHA4 EPH receptor A4». 
  4. Juha P Himanen; Laila Yermekbayeva; Peter W Janes; John R Walker; Kai Xu; Lakmali Atapattu; Kanagalaghatta R Rajashankar; Anneloes Mensinga; Martin Lackmann; Dimitar B Nikolov; Sirano Dhe-Paganon (2010). «Architecture of Eph receptor clusters». Proc Natl Acad Sci USA. 107 (24): 10860-10865. doi:10.1073/pnas.1004148107. Consultado el 4 de febrero de 2025.  OA
  5. a b c d e Kai Xu; Dorothea Tzvetkova-Robev; Yan Xu; Yehuda Goldgur; Yee-Peng Chan; Juha P Himanen; Dimitar B Nikolov (2013). «Insights into Eph receptor tyrosine kinase activation from crystal structures of the EphA4 ectodomain and its complex with ephrin-A5». Proc Natl Acad Sci USA. 110 (36): 14634-14639. doi:10.1073/pnas.1311000110. 
  6. a b c Saha, Nayanendu; Himanen, Juha-Pekka; Nikolov, Dimitar B. (2007). «Cell-Cell Signaling via Eph Receptors and Ephrins». Curr Opin Cell Biol. (REVISIÓN) 19 (5): 534-542. doi:10.1016/j.ceb.2007.08.004. Consultado el 4 de febrero de 2025.  OA
  7. "Entrez Gene: EPHA4 EPH receptor A4"
  8. Warner, Neil; Wybenga-Groot, Leanne E.; Pawson, Tony. Analysis of EphA4 receptor tyrosine kinase substrate specificity using peptide-based arrays 275 (10). pp. 2561-2573. Consultado el 4 de febrero de 2025.  OA