Ir al contenido

Deficiencia de 5 alfa-reductasa 2

De Wikipedia, la enciclopedia libre

La deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D en inglés) es una afección autosómica recesiva causada por una mutación en SRD5A2, un gen que codifica la enzima denominada 5α-reductasa tipo 2 (5αR2). La enfermedad es rara, afecta solamente a varones genéticos (XY) y tiene un amplio espectro.

El gen 5αR2 se expresa en ciertos tejidos y cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona DHT. La DHT juega un papel clave en el proceso de diferenciación sexual en los genitales externos y la próstata durante el desarrollo del feto masculino. La deficiencia de 5αR2 es el resultado de una actividad alterada de 5αR2 que resulta en una disminución de los niveles de DHT. Este defecto da como resultado un espectro de fenotipos que incluyen una aparente ambigüedad genital en varones, hipospadias y micropene. Al pasar de la infancia a la pubertad, los afectados desarrollan rasgos típicamente masculinos (voz profunda, vello facial, masa muscular), ya que la mayoría de los aspectos de la virilización puberal están impulsados por la testosterona, no por la DHT.

El tratamiento de esta condición en el contexto de la asignación de sexo es un área desafiante y controvertida. La disponibilidad de diagnósticos, las leyes locales y la ansiedad de los padres influyen en las decisiones de tratamiento.

La investigación de la 5αR2D como enfermedad ha desempeñado un papel clave en la caracterización bioquímica del gen SRD5A2, la enzima 5αR2 y la DHT en la diferenciación sexual masculina.

Apariencia

[editar]

Las mutaciones en el gen SRD5A2 provocan un trastorno 46,XY del desarrollo sexual (46,XY DSD)[1]​ llamado deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D). Las mutaciones se heredan con un patrón autosómico recesivo y pueden ser homocigotas o, con menos frecuencia, heterocigotas compuestas con pérdida de función.

La enfermedad, que solo impacta al género masculino, se manifiesta vía la exhibición de un amplio espectro de apariencias que incluye genitales atípicos (que van desde apariencia femenina hasta hombres poco virilizados), hipospadias y micropene aislado. Las estructuras reproductivas internas masculinas (vasos deferentes, vesículas seminales, epidídimos y conductos eyaculatorios) son normales, pero los testículos suelen no descender y la hipoplasia prostática es común. Dicho de otra forma, hombres con las mismas mutaciones en SRD5A2 pueden tener fenotipos diferentes, lo que sugiere factores adicionales que intervienen en la presentación clínica.

Las mujeres con las mismas mutaciones en SRD5A2 que los hombres afectados (como puede verse en sus hermanas) tienen fenotipos femeninos y función reproductiva normales.[2][3]​Sin embargo, estas mujeres sí presentan alteraciones hormonales.[4]

La virilización, con voz más grave y el desarrollo de masa muscular, se producen en la pubertad en los varones afectados y su estatura no se ve afectada. La ginecomastia es poco común y la densidad ósea es normal. El vello en la cara y el cuerpo se puede ver reducido —sin desaparecer— y no se produce alopecia androgénica.[5]

Mecanismo

[editar]

La 5-alfa reductasa (5αR2) es una enzima, codificada por el gen SRD5A2, que se expresa en tejidos específicos del cuerpo masculino desde el desarrollo fetal hasta la edad adulta.[5][6][7]​ La enzima cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona (DHT) intracelularmente. DHT es el ligando más potente del receptor de andrógenos (AR).[8]​ Tras la unión, el complejo DHT-AR se traslada del citoplasma al núcleo y activa los genes regulados por el receptor de andrógenos implicados en procesos que incluyen la diferenciación sexual masculina.[9]

Genética

[editar]

Dos de las tres isoenzimas de 5αR pueden catalizar la transformación de T en DHT, pero es sólo 5αR2D la que causa 46XY, DSD. 5αR2 está codificado por el gen SRD5A2 que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 2 y contiene cinco exones y cuatro intrones. 5αR2 consta de 254 residuos de aminoácidos con mutaciones reportadas en 67 de ellos con múltiples mutaciones diferentes en algunos residuos.[10][5]

La primera mutación conocida, SRD5A2, fue una eliminación casi completa que se descubrió a partir del análisis de varones afectados en una tribu de Papúa Nueva Guinea.[11]​ La mayoría de las mutaciones de SRD5A2 son mutaciones inconsecuentes, pero también se observaron pequeños borrados, mutaciones de unión de empalme y grandes borrados.[12]​ Las mutaciones dan como resultado un espectro de efectos de actividad que van desde la desestabilización de 5αR2 hasta la pérdida completa de actividad.[5]

Las mutaciones SRD5A2 se heredan con un patrón autosómico recesivo. Los homocigotos defectuosos son más comunes que los heterocigotos compuestos. No se sabe que exista una correlación fenotipo-genotipo para muchas de las mutaciones más comunes, y se observan fenotipos variables entre los machos que sufren de mutaciones 5αR2, lo que sugiere la existencia de otros factores genéticos que interactúan y determinan el fenotipo.[13]

Diagnóstico

[editar]

El diagnóstico generalmente se realiza entre el nacimiento y la pubertad. El hipospadias perineoescrotal pseudovaginal que se presenta con genitales de apariencia femenina y virilización puberal es el síndrome clásico atribuido a deficiencia 5αR2D, pero los métodos de diagnóstico modernos pueden diagnosticar la deficiencia poco después del nacimiento y reconocer el amplio espectro de apariencia.[5]

El diagnóstico inicial de 46,XY DSD está indicado por una anomalía genital manifiesta. La evaluación clínica objetiva de las características dismórficas para diagnosticar 46,XY DSD de genitales femeninos aparentes en los machos incluye: agrandamiento del clítoris, fusión labial posterior y masa inguinal/labial. Entre aquellos que muestran genitales masculinos, los síntomas incluyen: testículos no palpables, micropene, hipospadias perineales aislados o hipospadias leves con testículos no descendidos. Los antecedentes familiares y los antecedentes prenatales también se tienen en cuenta en la evaluación. El cariotipo y el análisis del gen SRY en muestras de leucocitos periféricos excluirán anomalías de los cromosomas sexuales. Con la determinación de un cariotipo XY y SRY normal, el diagnóstico diferencial de 46,XY DSD se realiza con mediciones endocrinológicas de las relaciones T/DHT[14]​ (que indican actividad de 5αR2) e imágenes anatómicas precisas, ya que 5αR2D puede ser difícil de distinguir de otras causas de 46,XY DSD (p. ej., síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos y deficiencias de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3).[15]

La medición de la concentración sérica de DHT es un desafío ya que las concentraciones son bajas y la DHT tiene un alto nivel de reactividad cruzada. Se requiere un alto nivel de especificidad del ensayo para medir las concentraciones de DHT, ya que los niveles séricos de T son generalmente 10 veces más altos que los de DHT en varones jóvenes. Las pruebas endocrinológicas para determinar las proporciones T/DHT pueden ser difíciles de interpretar ya que el nivel de la proporción normal varía según la edad y la gravedad del deterioro de la actividad 5αR2. Los varones jóvenes afectados de al menos edad puberal con niveles séricos normales de T demuestran niveles elevados de T/DHT (T normal, inferior a la DHT normal). Se requiere estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) (alternativamente, enantato de testosterona ) en niños prepúberes (con estimulación y muestras tomadas durante varios días) para aumentar los niveles séricos de testosterona para su medición. La interpretación de los índices T/DHT en recién nacidos varones es especialmente difícil debido al aumento de testosterona neonatal[16]​ y a una actividad de 5a-reductasa tipo 1 superior a la normal. Se recomienda el análisis del gen SRD5A2 para el diagnóstico en recién nacidos.[17][18]​ En términos generales, 5αR2D se diagnostica con proporciones T/DHT superiores a 18, mientras que se han observado proporciones superiores a 30 en individuos gravemente afectados.[5]​ 5αR2D también puede indicarse por proporciones bajas de esteroides reducidos de 5α a 5ß, medidos en orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas.[19]

La ecografía es el medio principal para evaluar los órganos reproductivos internos para el diagnóstico, mientras que la genitografía y la cistouretrografía miccional se utilizan para resolver estructuras como los tractos uretral y vaginal.[20][21]​ El uso de la resonancia magnética pélvica para el diagnóstico por imágenes de 5αR2D es sujeto de controversia.[20]

Gestión

[editar]

La mayoría de los afectados por 5αR2D tienen genitales subvirilizados al nacer, pero se virilizan en diversos grados al llegar a la adolescencia. Históricamente, la mayoría de los individuos 5αR2D han sido "criados como mujeres",[22]​ pero estudios posteriores muestran que más de la mitad de los pacientes que experimentaron una pubertad virilizante adoptaron una identidad de género masculina, desafiando así las prácticas históricas.[23][24][25]

Criar como varones a los afectados por el 5αR2D evita tratamientos hormonales de por vida y permite el potencial de fertilidad.[26]​ Es necesario abordar la criptorquidia y el hipospadias para prevenir daños a los túbulos seminíferos que son esenciales para la espermatogénesis y la fertilidad.[27]​ Algunos enfoques recomiendan un diagnóstico durante la infancia antes de intervención quirúrgica.[15]

Fertilidad

[editar]

La fertilidad espontánea en hombres afectados por 5αR2D generalmente no es posible[5]​ —si bien se le ha llegado a observar—[28]​ debido a anomalías en el semen que incluyen recuentos reducidos de espermatozoides, alta viscosidad del semen y, en algunos casos, falta de espermatocitos primarios. Esto respalda la idea de que la DHT tiene un papel importante en la diferenciación de los espermatocitos.[29]​ El amplio espectro de apariencia es consistente con recuentos de espermatozoides muy variables entre los hombres afectados. La función testicular también puede verse afectada por un descenso incompleto, así como por la propia mutación genética.[15]

Los métodos de reproducción asistida que implican extracción y concentración de espermatozoides para inseminación intrauterina,[30]inyección intracitoplasmática de espermatozoides,[31]​ y fertilización in vitro[32]​ han demostrado resultados exitosos.

Epidemiología

[editar]

La 5αR2D es una enfermedad rara, pero tiene distribución mundial. Un estudio en 2020 identificó 434 casos de 5αR2D en 44 países, incluidos Turquía (23%), China (17%), Italia (9%) y Brasil (7%).[12]​ El mismo estudio también descubrió que la virilización de los genitales influyó en la asignación de sexo, mientras que el cambio de género estuvo influenciado por aspectos culturales en todos los países. El diagnóstico molecular favoreció la crianza masculina en los recién nacidos afectados.

Muchas mutaciones de SRD5A2 provienen de áreas con altos coeficientes de endogamia,[5]​ incluida la República Dominicana (donde las personas con esta afección se llaman güevedoces – "testículos a los doce"),[33]Papúa Nueva Guinea (donde se conoce como kwolu- aatmwol – que sugiere la transformación de una persona "en algo masculino"),[34]​ y Turquía.[35]

En la República Dominicana, los güevedoces son considerados un tercer género y experimentan una socialización de género ambivalente. En la edad adulta, lo más común es que se autoidentifiquen como hombres, pero la sociedad no necesariamente los trata completamente como tales.[34]​ En los casos de Papúa Nueva Guinea, se ha dicho que la "niña" es rechazada cuando comienza su transformación natural en un cuerpo masculino y asume socialmente un rol de género masculino.[36]

Historia

[editar]

En 1961 se descubrió en hombres un trastorno autosómico recesivo del desarrollo sexual, descrito como hipospadias perineoescrotal pseudovaginal (PPSH).[37]​ La característica principal de este síndrome eran genitales externos de apariencia femenina con presencia de testículos bilaterales y tractos urogenitales masculinos en los que los conductos eyaculadores terminan en una vagina con extremo ciego.[5]​ Este trastorno era consistente con 5αR2D como causa subyacente, como se observó en modelos animales.[28]​ Se confirmó que 5αR2D es la causa en humanos en 1974, cuando se realizaron estudios con 24 participantes en la República Dominicana[38]​ y 2 en Tejas, EE. UU.[39]​ Uno de los casos en Tejas comenzó a virilizarse en la pubertad y fue sometido a una cirugía para extirpar los testículos y "reparar" la aparente clitoromegalia. Durante la cirugía, se observó un tracto urogenital masculino normal, así como otras características compatibles con PPSH. La DHT fue casi indetectable en fibroblastos cultivados del prepucio,[40]​ epidídimo y los presuntos "labios mayores", mientras que en hombres normales se detecta DHT, lo que sugiere una formación alterada de DHT.[41]​ Se obtuvieron conclusiones similares para los participantes de una familia en el estudio de la República Dominicana en quienes se observaron altos índices de concentración sérica de T a DHT y bajas concentraciones de andrógenos urinarios reducidos en 5a. Ahora se sabe que este trastorno se debe a mutaciones de pérdida de función homocigotas o heterocigotas compuestas del gen SRD5A2.[10]

Gente notable

[editar]

Referencias

[editar]
  1. Mendonca, Berenice Bilharinho; Domenice, Sorahia; Arnhold, Ivo J.P.; Costa, Elaine M.F. (February 2009). «46,XY disorders of sex development (DSD): 46,XY disorders of sex development». Clinical Endocrinology 70 (2): 173-187. PMID 18811725. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03392.x. 
  2. Imperato-McGinley, J.; Zhu, Y.-S (2002). «Androgens and male physiology the syndrome of 5α-reductase-2 deficiency». Molecular and Cellular Endocrinology 198 (1–2): 51-59. PMID 12573814. doi:10.1016/s0303-7207(02)00368-4. 
  3. Mendoca, 2017, p. 99. "46,XX siblings of 46,XY individuals with 5a-reductase type 2 deficiency may have the same mutations as their affected brothers but invariably have normal female phenotypes and normal fertility and normal deliveries"
  4. Katz, M D; Cai, L Q; Zhu, Y S; Herrera, C.; DeFillo-Ricart, M.; Shackleton, C.H.; Imperato-McGinley, J (1995-1911). «The biochemical and phenotypic characterization of females homozygous for 5 alpha-reductase-2 deficiency.». The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (en inglés) 80 (11): 3160-3167. ISSN 0021-972X. doi:10.1210/jcem.80.11.7593420. Consultado el 7 de agosto de 2024. 
  5. a b c d e f g h i Mendonca, Berenice B.; Batista, Rafael Loch; Domenice, Sorahia; Costa, Elaine M.F.; Arnhold, Ivo J.P.; Russell, David W.; Wilson, Jean D. (October 2016). «Steroid 5α-reductase 2 deficiency». The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 163: 206-211. PMID 27224879. doi:10.1016/j.jsbmb.2016.05.020. 
  6. Levine, A C; Wang, J P; Ren, M.; Eliashvili, E.; Russell, D.W.; Kirschenbaum, A. (January 1996). «Immunohistochemical localization of steroid 5 alpha-reductase 2 in the human male fetal reproductive tract and adult prostate.». The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81 (1): 384-389. PMID 8550782. doi:10.1210/jcem.81.1.8550782. 
  7. Thigpen, A.E.; Silver, R.I.; Guileyardo, J.M.; Casey, M.L.; McConnell, J.D.; Russell, D W (1 de agosto de 1993). «Tissue distribution and ontogeny of steroid 5 alpha-reductase isozyme expression.». Journal of Clinical Investigation 92 (2): 903-910. PMC 294929. PMID 7688765. doi:10.1172/JCI116665. 
  8. Labrie, F.; Sugimoto, Y.; Luu-The, V.; Simard, J.; Lachance, Y.; Bachvarov, D.; Leblanc, G.; Durocher, F. et al. (September 1992). «Structure of human type II 5 alpha-reductase gene.». Endocrinology 131 (3): 1571-1573. PMID 1505484. doi:10.1210/endo.131.3.1505484. 
  9. Azzouni, Faris; Godoy, Alejandro; Li, Yun; Mohler, James (2012). «The 5 Alpha-Reductase Isozyme Family: A Review of Basic Biology and Their Role in Human Diseases». Advances in Urology 2012: 530121. PMC 3253436. PMID 22235201. doi:10.1155/2012/530121. 
  10. a b Thigpen, A E; Davis, D L; Milatovich, A; Mendonca, B B; Imperato-McGinley, J; Griffin, J E; Francke, U; Wilson, J D et al. (1 de septiembre de 1992). «Molecular genetics of steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency.». Journal of Clinical Investigation 90 (3): 799-809. PMC 329933. PMID 1522235. doi:10.1172/JCI115954. 
  11. Andersson, Stefan; Berman, David M.; Jenkins, Elizabeth P.; Russell, David W. (November 1991). «Deletion of steroid 5α-reductase 2 gene in male pseudohermaphroditism». Nature 354 (6349): 159-161. Bibcode:1991Natur.354..159A. PMC 4451825. PMID 1944596. doi:10.1038/354159a0. 
  12. a b Batista, Rafael Loch; Mendonca, Berenice Bilharinho (14 de abril de 2020). «Integrative and Analytical Review of the 5-Alpha-Reductase Type 2 Deficiency Worldwide». The Application of Clinical Genetics 13: 83-96. PMC 7167369. PMID 32346305. doi:10.2147/TACG.S198178. 
  13. Avendaño, Andrea; Paradisi, Irene; Cammarata-Scalisi, Francisco; Callea, Michele (June 2018). «5-α-Reductase type 2 deficiency: is there a genotype–phenotype correlation? A review». Hormones 17 (2): 197-204. PMID 29858846. doi:10.1007/s42000-018-0013-9. 
  14. Hiort, Olaf; Willenbring, Holger; Albers, Norbert; Hecker, Wolfgang; Engert, Jürgen; Dibbelt, Leif; Sinnecker, Gernot H. G. (June 1996). «Molecular genetic analysis and human chorionic gonadotropin stimulation tests in the diagnosis of prepubertal patients with partial 5α-reductase deficiency». European Journal of Pediatrics 155 (6): 445-451. PMID 8789759. doi:10.1007/BF01955179. 
  15. a b c Cheon, Chong Kun (January 2011). «Practical approach to steroid 5alpha-reductase type 2 deficiency». European Journal of Pediatrics 170 (1): 1-8. PMID 20349245. doi:10.1007/s00431-010-1189-4.  Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; el nombre «Cheon2011» está definido varias veces con contenidos diferentes
  16. Clarkson, Jenny; Herbison, Allan E. (19 de febrero de 2016). «Hypothalamic control of the male neonatal testosterone surge». Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 371 (1688): 20150115. PMC 4785901. PMID 26833836. doi:10.1098/rstb.2015.0115. 
  17. Achermann, John C.; Domenice, Sorahia; Bachega, Tania A.S.S.; Nishi, Mirian Y.; Mendonca, Berenice B. (August 2015). «Disorders of sex development: effect of molecular diagnostics». Nature Reviews Endocrinology 11 (8): 478-488. PMID 25942653. doi:10.1038/nrendo.2015.69. 
  18. Maimoun, Laurent; Philibert, Pascal; Cammas, Benoit; Audran, Françoise; Bouchard, Philippe; Fenichel, Patrick; Cartigny, Maryse; Pienkowski, Catherine et al. (February 2011). «Phenotypical, Biological, and Molecular Heterogeneity of 5α-Reductase Deficiency: An Extensive International Experience of 55 Patients». The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 96 (2): 296-307. PMID 21147889. doi:10.1210/jc.2010-1024. 
  19. Chan, Angel On Kei; But, Betty Wai Man; Lee, Ching Yin; Lam, Yuen Yu; Ng, Kwok Leung; Tung, Joanna Yuet Ling; Kwan, Elaine Yin Wah; Chan, Yuk Kit et al. (1 de mayo de 2013). «Diagnosis of 5α-Reductase 2 Deficiency: Is Measurement of Dihydrotestosterone Essential?». Clinical Chemistry 59 (5): 798-806. PMID 23513070. doi:10.1373/clinchem.2012.196501. 
  20. a b Chavhan, Govind B.; Parra, Dimitri A.; Oudjhane, Kamaldine; Miller, Stephen F.; Babyn, Paul S.; Pippi Salle, Foao L. (November 2008). «Imaging of Ambiguous Genitalia: Classification and Diagnostic Approach». RadioGraphics 28 (7): 1891-1904. PMID 19001646. doi:10.1148/rg.287085034. 
  21. Parisi, Melissa A; Ramsdell, Linda A; Burns, Mark W; Carr, Michael C; Grady, Richard E; Gunther, Daniel F; Kletter, Gadi B; McCauley, Elizabeth et al. (June 2007). «A Gender Assessment Team: experience with 250 patients over a period of 25 years». Genetics in Medicine 9 (6): 348-357. PMID 17575501. doi:10.1097/GIM.0b013e3180653c47. 
  22. Kolesinska, Z; Ahmed, SF; Niedziela, M; Bryce, J; Molinska-Glura, M; Rodie, M; Jiang, J; Sinnott, RO et al. (September 2014). «Changes over time in sex assignment for disorders of sex development.». Pediatrics 134 (3): e710-5. PMID 25092939. doi:10.1542/peds.2014-1088. 
  23. Cohen-Kettenis, PT (August 2005). «Gender change in 46,XY persons with 5alpha-reductase-2 deficiency and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency.». Archives of Sexual Behavior 34 (4): 399-410. PMID 16010463. doi:10.1007/s10508-005-4339-4. 
  24. Costa, EM; Domenice, S; Sircili, MH; Inacio, M; Mendonca, BB (October 2012). «DSD due to 5α-reductase 2 deficiency - from diagnosis to long term outcome.». Seminars in Reproductive Medicine 30 (5): 427-31. PMID 23044880. doi:10.1055/s-0032-1324727. 
  25. Maimoun, L; Philibert, P; Cammas, B; Audran, F; Bouchard, P; Fenichel, P; Cartigny, M; Pienkowski, C et al. (February 2011). «Phenotypical, biological, and molecular heterogeneity of 5α-reductase deficiency: an extensive international experience of 55 patients.». The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 96 (2): 296-307. PMID 21147889. doi:10.1210/jc.2010-1024. 
  26. Byers, Heather M.; Mohnach, Lauren H.; Fechner, Patricia Y.; Chen, Ming; Thomas, Inas H.; Ramsdell, Linda A.; Shnorhavorian, Margarett; McCauley, Elizabeth A. et al. (June 2017). «Unexpected ethical dilemmas in sex assignment in 46,XY DSD due to 5-alpha reductase type 2 deficiency». American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics 175 (2): 260-267. PMC 5489130. PMID 28544750. doi:10.1002/ajmg.c.31560. 
  27. Nordenskjöld, A; Ivarsson, SA (September 1998). «Molecular characterization of 5 alpha-reductase type 2 deficiency and fertility in a Swedish family.». The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83 (9): 3236-8. PMID 9745434. doi:10.1210/jcem.83.9.5125. 
  28. a b Deykin, Daniel; Balko, Christine; Wilson, Jean D. (21 de diciembre de 1972). «Recent Studies on the Mechanism of Action of Testosterone». New England Journal of Medicine 287 (25): 1284-1291. PMID 4119318. doi:10.1056/NEJM197212212872508. 
  29. Costa, Elaine; Domenice, Sorahia; Sircili, Maria; Inacio, Marlene; Mendonca, Berenice (8 de octubre de 2012). «DSD Due to 5α-Reductase 2 Deficiency - from Diagnosis to Long Term Outcome». Seminars in Reproductive Medicine 30 (5): 427-431. PMID 23044880. doi:10.1055/s-0032-1324727. 
  30. Katz, Melissa D.; Kligman, Isaac; Cai, Li-Qun; Zhu, Yuan-Shan; Fratianni, Carmel M.; Zervoudakis, Ioannis; Rosenwaks, Zev; Imperato-McGinley, Julianne (3 de abril de 1997). «Paternity by Intrauterine Insemination with Sperm from a Man with 5α-Reductase-2 Deficiency». New England Journal of Medicine 336 (14): 994-998. PMID 9077378. doi:10.1056/NEJM199704033361404. 
  31. Matsubara, Keiko; Iwamoto, Hideki; Yoshida, Atsumi; Ogata, Tsutomu (December 2010). «Semen analysis and successful paternity by intracytoplasmic sperm injection in a man with steroid 5α-reductase-2 deficiency». Fertility and Sterility 94 (7): 2770.e7-2770.e10. PMID 20493473. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.04.013. 
  32. Kang, Hey-Joo; Imperato-McGinley, Julianne; Zhu, Yuan-Shan; Cai, Li-Qun; Schlegel, Peter; Palermo, Gianpiero; Rosenwaks, Zev (May 2011). «The first successful paternity through in vitro fertilization–intracytoplasmic sperm injection with a man homozygous for the 5α-reductase-2 gene mutation». Fertility and Sterility 95 (6): 2125.e5-2125.e8. PMID 21334614. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.01.121. 
  33. «The extraordinary case of the Guevedoces». BBC News. 20 de septiembre de 2015. 
  34. a b Fausto-Sterling, Anne (2000). Sexing the Body: Gender politics and the construction of sexuality (1st edición). New York, NY: Basic Books. p. 109. ISBN 0465077145. 
  35. Jong, Diana Mettadewi (2016). «5-alpha-reductase deficiency: a case report». Indonesian Pediatric Society 43 (6): 234-240. doi:10.14238/pi43.6.2003.234-40. Consultado el 24 de octubre de 2020. 
  36. Imperato-McGinley J, Miller M, Wilson JD, Peterson RE, Shackleton C, Gajdusek DC (Apr 1991). «A cluster of male pseudohermaphrodites with 5 alpha-reductase deficiency in Papua New Guinea». Clin Endocrinol 34 (4): 293-8. PMID 1831738. doi:10.1111/j.1365-2265.1991.tb03769.x. 
  37. NOWAKOWSKI, H; LENZ, W (1961). «Genetic aspects in male hypogonadism.». Recent Progress in Hormone Research 17: 53-95. PMID 13729828. 
  38. Imperato-McGinley, J; Guerrero, L; Gautier, T; Peterson, RE (27 de diciembre de 1974). «Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism.». Science 186 (4170): 1213-5. Bibcode:1974Sci...186.1213I. PMID 4432067. doi:10.1126/science.186.4170.1213. 
  39. Walsh, PC; Madden, JD; Harrod, MJ; Goldstein, JL; MacDonald, PC; Wilson, JD (31 de octubre de 1974). «Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias.». The New England Journal of Medicine 291 (18): 944-9. PMID 4413434. doi:10.1056/NEJM197410312911806. 
  40. Moore, R J; Griffin, J E; Wilson, J D (September 1975). «Diminished 5alpha-reductase activity in extracts of fibroblasts cultured from patients with familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2.». Journal of Biological Chemistry 250 (18): 7168-7172. PMID 240819. doi:10.1016/S0021-9258(19)40924-1. 
  41. Wilson, Jean D.; Griffin, James E.; Russell, David W. (October 1993). «Steroid 5α-Reductase 2 Deficiency*». Endocrine Reviews 14 (5): 577-593. PMID 8262007. doi:10.1210/edrv-14-5-577. 
  42. Ingle, Sean (18 de junio de 2019). «Caster Semenya accuses IAAF of using her as a 'guinea pig experiment'». The Guardian. 
  43. Winkler, Matteo (18 de marzo de 2021). «Of Athletes, Bodies and Rules: Making Sense of 'Caster Semenya'». SSRN. 

Bibliografía

[editar]

Mendonca, Berenice B.; Batista, Rafael Loch; Domenice, Sorahia; Costa, Elaine M.F.; Arnhold, Ivo J.P.; Russell, David W.; Wilson, Jean D. (October 2016). «Reprint of “Steroid 5α-reductase 2 deficiency”». The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (en inglés) 165 (A): 95-100. ISSN 0960-0760. PMID 27224879. doi:10.1016/j.jsbmb.2016.11.006.