Zanubrutinib

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Zanubrutinib[1]
Andere Namen	(7S)-7-(1-Acryloyl-4-piperidinyl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro­pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid (IUPAC) (7S)-2-(4-Phenoxyphenyl)-7-[1-(prop-2-enoyl)piperidin-4-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid[1] BGB-3111
Summenformel	C27H29N5O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1691249-45-2 PubChem 135565884 ChemSpider 64835237 DrugBank DB15035 Wikidata Q75192022
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01EL03
Wirkstoffklasse	Tyrosinkinase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	471,561 g·mol−1
Aggregatzustand	fest[2]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​264​‐​280​‐​302+352​‐​304+340​‐​305+351+338​‐​312​‐​332+313​‐​337+313​‐​362+364[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Zanubrutinib (Handelsname Brukinsa; Hersteller BeiGene) ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), Marginalzonenlymphom (MZL), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und follikulärem Lymphom (FL) eingesetzt wird.^[3][4] Bei Zanubrutinib handelt es sich um einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) aus der Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren.

Brukinsa ist sowohl in den USA durch die FDA als auch in Europa durch die EMA in verschiedenen Indikationen zugelassen.^[4][5] In verschiedenen weiteren Ländern (unter anderem Australien, Brasilien, China, Kanada etc.) sind auch weitere Indikationen zugelassen beziehungsweise im Zulassungsverfahren, z. B. Mantelzelllymphom (MCL).^[6][7]

Die Anwendung erfolgt peroral (Einnahme).^[3]

In den Monotherapie wird Zanubrutinib angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. Zanubrutinib wird ebenfalls angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Marginalzonen-Lymphom (MZL), die zuvor mindestens eine Anti-CD20-basierte Therapie erhalten haben. Außerdem ist Zanubrutinib für die Behandlung erwachsener Patienten mit therapie-naiver (TN) oder rezidivierter/refraktärer (R/R) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen.^[3]

Als Kombinationstherapie wird Zanubrutinib gemeinsam mit Obinutuzumab angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem follikulären Lymphom (FL), die mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben.^[3]

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Brukinsa und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder mäßig hemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöhen. Dazu zählen Antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen, Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen und / oder Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion, z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir und / oder Telaprevir.^[3] Ebenso kann es zu Wechselwirkungen mit Grapefruits und Bitterorangen kommen, die mäßige CYP3A4-Inhibitoren als natürliche Inhaltsstoffe enthalten.

Frauen müssen während der Anwendung von Brukinsa und bis zu einem Monat nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden.^[3]

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Neutropenie (56,2 %), Thrombozytopenie (45,1 %), Infektion der oberen Atemwege (44,3 %), Blutungen/Hämatome (32,2 %), Hautausschlag (29,8 %), Blutergüsse (29,1 %) Anämie (28,9 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (24,3 %), Durchfall (23,6 %), Pneumonie (22,1 %) und Husten (21,7 %).^[3]

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Zanubrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor. Zanubrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der BTK-Aktivität führt. BTK ist ein Signalmolekül im Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR) und des Zytokin-Rezeptors. In B-Zellen führt die BTK-Signalübertragung zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen notwendig sind.^[3]

Die EU-Kommission hat die Zulassung für Europa im November 2021 erteilt.^[4][8] Das CHMP der EMA empfahl die Zulassung für die EU im September 2021.^[9] Zanubrutinib wurde ursprünglich im Mai 2019 für die Behandlung des lymphoplasmozytischen Lymphoms als Arzneimittel für seltene Leiden (Orphan Drug) ausgewiesen, jedoch von der Europäischen Kommission im Oktober 2021 auf Antrag des Zulassungsinhabers zum Zeitpunkt der Erteilung der Zulassung aus dem Unionsregister für Arzneimittel für seltene Leiden gestrichen.^[4] Ein Orphan-Status bestand ferner bis 2022 für die Behandlung des Marginalzonenlymphoms.^[10] Die Zulassung in den USA erfolgte im August 2021.^[5] In den USA bestehen Einstufungen und Zulassungen als Orphan-Arzneimittel in verschiedenen Anwendungsgebieten.^[11]

In verschiedenen Ländern sind bereits weitere Indikationen zugelassen, z. B.

• Mantelzelllymphom (MCL) (USA, November 2019 und China, Juni 2020 und andere Länder).^[7]

In dem Verfahren nach §35a SBGV bewertet der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) den Zusatznutzen von Arzneimitteln im Vergleich zum Therapiestandard im deutschen Versorgungskontext. Zanubrutinib wurde sowohl für die Behandlung von Patienten mit einer unbehandelten chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und einer rezidivierten bzw. refraktären CLL als auch für die Behandlung von Patienten mit Marginalzonenlymphom (MZL), die mindestens eine vorherige Therapie mit einem Anti-CD20-Antikörper erhalten haben, bewertet und bekam einen Zusatznutzen bestätigt.^[12]

Zanubrutinib wird unter dem Namen Brukinsa als Monopräparat von BeiGene hergestellt und vertrieben.

• Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, Wojciech Jurczak, Hui-Peng Lee, Gavin Cull, Roger G. Owen, Paula Marlton, Björn E. Wahlin, Ramón Garcia Sanz, Helen McCarthy, Stephen Mulligan, Alessandra Tedeschi, Jorge J. Castillo, Jaroslaw Czyz, Carlos Fernández de Larrea, David Belada, Edward Libby, Jeffrey V. Matous, Marina Motta, Tanya Siddiqi, Monica Tani, Marek Trneny, Monique C. Minnema, Christian Buske, Veronique Leblond, Judith Trotman, Wai Y. Chan, Jingjing Schneider, Sunhee Ro, Aileen Cohen, Jane Huang, Meletios Dimopoulos, for the ASPEN Investigators: A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. In: Blood. Band 136, Nr. 18, 2020, S. 2038–2050, doi:10.1182/blood.2020006844, PMID 32731259. 

1. ↑ ^{a b} INN Recommended List 79. In: who.int. 9. März 2018, abgerufen am 4. Oktober 2024 (englisch). 
2. ↑ ^{a b c} Cayman Chemical: Zanubrutinib (BGB-3111, CAS Number: 1691249-45-2) | Cayman Chemical, abgerufen am 10. März 2022
3. ↑ ^{a b c d e f g h} Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, EPAR der EMA, abgerufen am 19. Januar 2023
4. ↑ ^{a b c d} This medicine is authorised for use in the European Union, Brukinsa - Overview, Autor: EMA, abgerufen am 10. März 2022
5. ↑ ^{a b} FDA approves zanubrutinib for Waldenström’s macroglobulinemia, PM FDA vom 31. August 2021, abgerufen am 10. März 2022
6. ↑ Presseinformationen, WebSite BeiGene Deutschland, DC geschützt, abgerufen am 18. Januar 2023
7. ↑ ^{a b} FDA approves therapy to treat patients with relapsed and refractory mantle cell lymphoma, PM FDA vom 14. November 2019, abgerufen am 18. Januar 2023
8. ↑ Drei neue Kinasehemmer zugelassen; PZ vom 6. Dezember 2021, abgerufen am 10. März 2022
9. ↑ Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 13-16 September 2021, PM EMA vom 17. September 2021, abgerufen am 10. März 2022
10. ↑ Eintrag EU/3/21/2438 im EU-Register für Orphan-Arzneimittel, Europäische Kommission. Abgerufen am 11. März 2022.
11. ↑ Eintrag 527516 (Chronisch lymphatische Leukämie), Eintrag 757020 (Marginalzonen-Lymphom der Milz), Eintrag 757120 (Nodales Marginalzonen-Lymphom), Eintrag 527416 (Mantelzelllymphom), Eintrag 756920 (Extranodales Marginalzonen-Lymphom des schleimhautassoziierten lymphatischen Gewebes) Eintrag 527616 (Waldenström-Makroglobulinämie) in der Datenbank Orphan Drug Designations and Approvals, FDA, abgerufen am 4. Oktober 2024.
12. ↑ Gemeinsamer Bundesausschuss bestätigt Zusatznutzen für Zanubrutinib, PM BeiGene Deutschland vom 15. Juni 2023, abgerufen am 16. Juni 2023

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