Lorcaserin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Lorcaserin
Andere Namen	APD-356 (1R)-8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (R)-8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin (IUPAC)
Summenformel	C11H14ClN
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 616202-92-7 (Lorcaserin) 846589-98-8 (Lorcaserin·Hydrochlorid) EG-Nummer (Listennummer) 809-254-4 ECHA-InfoCard 100.237.138 PubChem 11658860 ChemSpider 9833595 DrugBank DB04871 Wikidata Q340139
Arzneistoffangaben
ATC-Code	A08AA11
Wirkstoffklasse	Appetitzügler
Eigenschaften
Molare Masse	195,69 g·mol−1 (Lorcaserin) 232,15 g·mol−1 (Lorcaserin·Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
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Lorcaserin (Handelsname: Belviq resp. Belviq XR) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Serotoninagonisten, der vorübergehend zur Appetitzügelung zwecks Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Patienten in den USA zugelassen war.

Lorcaserin wurde vom US-amerikanischen Pharmaunternehmen Arena Pharmaceuticals entwickelt. Im Mai 2012 wurde das Medikament von der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA zugelassen,^[2] nachdem ein erster Zulassungsantrag im Oktober 2010 zunächst abgelehnt worden war.^[3] Vermarktet wurde es gemeinsam mit dem japanischen Pharmaunternehmen Eisai.

In Europa zog Arena den Zulassungsantrag für Lorcaserin (Belviq) bei der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) Anfang Mai 2013 zurück, weil erhebliche Bedenken des Fachausschusses CHMP gegen das Zulassungsdossier bestanden, die mit Sicherheit zu einer Ablehnung des Antrages geführt hätten.^[4] Aufgrund von Krebsrisiken forderte die FDA im Februar 2020 Eisai auf, "freiwillig" das Medikament vom amerikanischen Markt zu nehmen. Dieser Aufforderung ist das Unternehmen am gleichen Tag gefolgt.^[5]

Lorcaserin ist angezeigt als Appetitzügler zur Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Patienten. Eine arzneimittelrechtliche Zulassung in Europa besteht noch nicht.

In den klinischen Phase-III-Studien traten als häufigste Nebenwirkungen Kopfschmerz, Schwindel und Übelkeit auf. Die Häufigkeit charakteristischer Nebenwirkungen anderer serotoninerger Arzneistoffe, wie Depression, Angststörungen und Selbstmordgedanken, lag auf Placeboniveau. Auch ein erhöhtes Risiko von Herzklappenschäden, eine charakteristische schwere Nebenwirkung der früher verwendeten Appetitzügler Fenfluramin, Dexfenfluramin und Aminorex, konnte zumindest in diesen Studien nicht beobachtet werden.^[6] Ein tierexperimentell bei Ratten aufgetretener Hinweis auf ein möglicherweise erhöhtes Krebsrisiko hatte 2010 zunächst zur Ablehnung des Arzneimittelzulassungsantrags in den USA geführt.^[3]

Lorcaserin ist ein Serotoninagonist, der selektiv Serotonin-Rezeptoren vom Typ 5-HT_2C aktiviert und die Wirkung des Serotonins (5-HT) an diesem Rezeptor imitiert.^[7] Als Folge wird das appetitzügelnde Proopiomelanocortin-System im Hypothalamus aktiviert. Zugleich wird die Freisetzung appetitsteigernder Peptide, wie Neuropeptid Y und das Agouti-related peptide, gehemmt. Über diese Mechanismen werden anabole Stoffwechselwege gehemmt und katabole Wege gefördert. Damit ähnelt der Wirkmechanismus dem anderer früher eingesetzter Appetitzügler, wie beispielsweise Fenfluramin. Im Gegensatz zum Fenfluramin zeigt Lorcaserin jedoch kaum agonistische Wirkungen an 5-HT_2B -Rezeptoren, die mit schweren Nebenwirkungen, wie Herzklappenschäden und pulmonaler Hypertonie, in Verbindung gebracht wird.^[7] Diese im kleinen Maßstab gewonnenen Ergebnisse konnten in einer einjährigen klinischen Studie bestätigt werden.^[8]

Lorcaserin wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Das Hauptprodukt der Verstoffwechslung ist sein Sulfamat, welches zu über 90 % über die Nieren ausgeschieden wird. Der Hauptmetabolit ist nicht zu einer Bindung an 5-HT_2C-Rezeptoren befähigt und trägt nicht zur Wirkung bei.^[7] Die Plasmahalbwertzeit des Lorcaserins beträgt 10 bis 11 Stunden.

Das Benzazepin-Derivat Lorcaserin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum. Therapeutische Verwendung findet das (R)-Enantiomer, wenngleich auch für das (S)-Enantiomer des 8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins vergleichbare pharmakologische Eigenschaften gefunden wurden.^[7][9]

Für die Herstellung von Lorcaserin ist eine mehrstufige Synthese ausgehend von 4-Chlor-phenylethylamin beschrieben.^[9] Dieses wird mit 2-Chlor-propionsäurechlorid in Pyridin und Dichlormethan amidiert. Das Reaktionsprodukt wird in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu 8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-2-on umgesetzt. Nach Reduktion mit Hilfe von Boran wird das racemische Endprodukt 8-Chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin erhalten.

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Lorcaserin gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung der UPLC mit der Massenspektrometrie.^[10][11]

1. ↑ Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von No public or meaningful name is available im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 2. Juli 2020.
2. ↑ FDA approves Belviq to treat some overweight or obese adults, Pressemitteilung der FDA vom 27. Juni 2012.
3. ↑ ^{a b} Arena Pharmaceuticals Pressemitteilung: "FDA Issues Complete Response Letter for Lorcaserin New Drug Application". Abgerufen am 5. November 2010. 
4. ↑ Questions and answers on the withdrawal of the marketing-authorisation application for Belviq (PDF; 71 kB), 31. Mai 2013.
5. ↑ FDA requests the withdrawal of the weight-loss drug Belviq, Belviq XR (lorcaserin) from the market, FDA Drug Safety and Availability vom 13. Februar 2020, abgerufen am 14. Februar 2020.
6. ↑ S. R. Smith, N. J. Weissman, C. M. Anderson u. a.: Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. In: N. Engl. J. Med. Band 363, Nr. 3, Juli 2010, S. 245–256, doi:10.1056/NEJMoa0909809, PMID 20647200. 
7. ↑ ^{a b c d} W. J. Thomsen, A. J. Grottick, F. Menzaghi u. a.: Lorcaserin, a novel selective human 5-hydroxytryptamine2C agonist: in vitro and in vivo pharmacological characterization. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. Band 325, Nr. 2, Mai 2008, S. 577–587, doi:10.1124/jpet.107.133348, PMID 18252809. 
8. ↑ M. C. Fidler, M. Sanchez u. a.: A One-Year Randomized Trial of Lorcaserin for Weight Loss in Obese and Overweight Adults: The BLOSSOM Trial. In: The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Band 96, Nummer 10, Oktober 2011, S. 3067–3077. doi:10.1210/jc.2011-1256. PMID 21795446.
9. ↑ ^{a b} B. M. Smith, J. M. Smith, J. H. Tsai u. a.: Discovery and SAR of new benzazepines as potent and selective 5-HT(2C) receptor agonists for the treatment of obesity. In: Bioorg. Med. Chem. Lett. Band 15, Nr. 5, März 2005, S. 1467–1470, doi:10.1016/j.bmcl.2004.12.080, PMID 15713408. 
10. ↑ A. A. Bajrai, E. Ezzeldin, K. A. Al-Rashood, M. Raish, M. Iqbal: A Validated UPLC-MS-MS Assay for the Rapid Determination of Lorcaserin in Plasma and Brain Tissue Samples. In: J Anal Toxicol. Band 40, Nr. 2, Mar 2016, S. 133–139. PMID 26567546
11. ↑ R. Hachem, M. Malet-Martino, V. Gilard: First identification and quantification of lorcaserin in an herbal slimming dietary supplement. In: J Pharm Biomed Anal. Band 98, Sep 2014, S. 94–99. PMID 24905289

• H. E. Bays: Lorcaserin and adiposopathy: 5-HT2c agonism as a treatment for 'sick fat' and metabolic disease. In: Expert Rev Cardiovasc Ther. Band 7, Nr. 11, November 2009, S. 1429–1445, doi:10.1586/erc.09.123, PMID 19900026. 

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