Isoniazid

Isoniazid
Název podle IUPAC	pyridin-4-karbohydrazid
Kódy
Číslo CAS	54-85-3
Klasifikace ATC	J04AC01
ChEMBL ID	CHEMBL64
ChemSpider ID	3635
PubChem	3767
Chemie
Sumární vzorec	C₆H₇N₃O
SMILES	C1=CN=CC=C1C(=O)NN
InChI	InChI=1S/C6H7N3O/c7-9-6(10)5-1-3-8-4-2-5/h1-4H,7H2,(H,9,10)
Molární hmotnost	137,059 Da
Teplota tání	172 °C
Farmakologie
Indikace	tuberkulóza, plicní tuberkulóza a miliární tuberkulóza
Některá data mohou pocházet z datové položky.

Isoniazid, také známý jako isonikotinylhydrazid (INH), je antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy.^[1] Pro aktivní tuberkulózu se často používá společně s rifampicinem, pyrazinamidem a buď streptomycinem, nebo ethambutolem.^[2] Pro latentní tuberkulózu se často používá samotné.^[1] Lze jej použít pro atypické typy mykobakterií, jako je M. avium, M. kansasii a M. xenopi.^[1] Obvykle se užívá ústy, ale může se aplikovat injekcí do svalu.^[1] Mezi časté nežádoucí účinky patří zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi a snížená citlivost v rukou a nohou.^[1] Závažné vedlejší účinky mohou zahrnovat zánět jater.^[1] Není jasné, zda je použití v těhotenství pro dítě bezpečné.^[3] Použití během kojení je pravděpodobně bezpečné.^[3] Pro snížení rizika vedlejších účinků lze podávat pyridoxin.^[4] Isoniazid působí částečně narušením tvorby buněčné stěny bakterií, což má za následek smrt buněk.^[1]

Isoniazid byl poprvé vyroben v roce 1952.^[5] Je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace, nejúčinnějších a nejbezpečnějších léků potřebných ve zdravotnickém systému.^[6] Isoniazid je dostupný jako generický lék.^[1] Velkoobchodní náklady na měsíční léčbu v rozvojovém světě jsou přibližně 0,60–4,75 USD,^[7] ve Spojených státech méně než 25 dolarů.^[4]

Isoniazid se často používá k léčbě latentních i aktivních infekcí tuberkulózy. U osob s infekcí Mycobacterium tuberculosis citlivou na isoniazid jsou léčebné režimy založené na isoniazidu obvykle účinné, pokud osoby dodržují předepsanou léčbu. Nicméně u osob s infekcí M. tuberculosis rezistentní na isoniazid léčebné režimy založené na isoniazidu často selhávají.^[8] Isoniazid byl schválen jako profylaktická terapie pro následující populace:

• Lidé s infekcí HIV a reakcí na PPD (purifikovaný proteinový derivát) nejméně 5 mm zatvrdnutím
• Kontakty lidí s tuberkulózou, kteří mají PPD reakci alespoň 5 mm zatvrdnutí
• Lidé, jejichž reakce PPD přecházejí z negativního na pozitivní v období dvou let – nejméně 10 mm zatvrdnutí pro osoby do 35 let a nejméně 15 mm pro osoby starší 35 let
• Lidé s plicním poškozením na rentgenovém snímku hrudníku, pravděpodobně způsobeném zhojenou tuberkulózou a mají také PPD reakci nejméně 5 mm zatvrdnutí
• Uživatelé injekčních léků, jejichž HIV status je negativní a mají PPD reakci alespoň 10 mm zatvrdnutí
• Lidé s PPD zatvrdnutím větším nebo rovným 10 mm, kteří se narodili v oblastech s vysokou prevalencí, v populaci s nízkými příjmy a pacienti dlouhodobých zařízení.^{[9] [10]}

Isoniazid byl široce používán v léčbě komplexu ‘‘Mycobacterium avium‘‘ jako součást režimu zahrnujícího rifampicin a ethambutol.^[11] Pokusy naznačují, že isoniazid zabraňuje syntéze kyseliny mykolové v komplexu M. avium, jako je tomu u M. tuberculosis,^[12] a i když není baktericidní vůči komplexu M. avium, značně potencuje účinek rifampicinu. Zavedení makrolidů vedlo k poklesu tohoto použití. Ale protože rifampicin je v léčebném komplexu M. avium silně poddávkován, měl by se tento účinek možná znovu prozkoumat.^[13]

Doporučuje se, aby těhotné nebo kojící ženy s aktivní tuberkulózou užívaly isoniazid. Preventivní léčba by měla být odložena až po porodu. ^[14] Kojící matky vylučují relativně nízkou a netoxickou koncentraci INH v mateřském mléce a pro jejich děti je tedy riziko vedlejších účinků malé. Těhotné ženy i kojenci kojení matkami užívajícími INH by měli vitamín B6 užívat ve formě pyridoxinu, aby se minimalizovalo riziko poškození periferních nervů.^[15] Vitamin B6 se používá k prevenci deficitu B6 vyvolaného isoniazidem a neuropatií u lidí s rizikovým faktorem, jako je těhotenství, laktace, infekce HIV, alkoholismus, diabetes, selhání ledvin nebo podvýživa.^[16]

Lidé s dysfunkcí jater jsou vystaveni vyššímu riziku hepatitidy způsobené INH a mohou potřebovat nižší dávku.^[14]

Hladiny jaterních enzymů v krevním řečišti by měly být často kontrolovány u alkoholiků, těhotných žen, uživatelů IV drog, osob starších 35 let a u osob s chronickým onemocněním jater, těžkou dysfunkcí ledvin, periferní neuropatií nebo infekcí HIV, protože jsou náchylnější k rozvoji hepatitidy z INH.^{[14] [17]}

Až 20 % lidí užívajících isoniazid má periferní neuropatii při užívání dávek 6 mg/kg hmotnosti denně nebo vyšší.^[18] Gastrointestinální reakce zahrnují nevolnost a zvracení.^[9] Může se také vyskytnout aplastická anémie, trombocytopenie a agranulocytóza v důsledku nedostatečné produkce červených krvinek, krevních destiček a bílých krvinek v kostní dřeni.^[9] Reakce přecitlivělosti jsou také časté a mohou se projevit makulopapulární vyrážkou a horečkou.^[9]

Asymptomatické zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů se vyskytuje u 10 % až 20 % osob užívajících INH a koncentrace jaterních enzymů se obvykle vrátí do normálu, i když léčba pokračuje. ^[19] K isoniazidu patří varování před těžkou a někdy fatální hepatitidou, která je závislá na věku: postihuje 0,3 % osob ve věku 21 až 35 let a více než 2 % osob starších 50 let^{[9] [20]} Mezi příznaky jaterní toxicity patří nevolnost, zvracení, bolest břicha, tmavá moč, bolest pravého horního kvadrantu a ztráta chuti k jídlu.^[9] Černé a hispánské ženy jsou vystaveny vyššímu riziku hepatotoxicity vyvolané isoniazidem.^[9] Pokud se to stane, bylo prokázáno, že jaterní toxicita vyvolaná isoniazidem se vyskytuje u 50 % pacientů během prvních 2 měsíců léčby. ^[21] Někteří doporučují pečlivé sledování funkce jater u všech lidí, kteří jej užívají,^[22] jiní doporučují monitorování pouze u některých populací.^{[19] [23] [24]}

S užíváním isoniazidu byly někdy spojeny bolesti hlavy, špatná koncentrace, přírůstek hmotnosti, špatná paměť, nespavost a deprese.^[25] Všichni pacienti a zdravotníci by si měli být vědomi těchto závažných nežádoucích účinků, zejména pokud je podezření na sebevražedné myšlenky nebo chování.^{[25] [26] [27]}

Isoniazid je spojen s nedostatkem pyridoxinu vitaminu B6. Isoniazid má podobnou strukturu jako vitamin B6, což vede k relativnímu deficitu B6, který může vést k příznakům pellagry. Isoniazid je také spojován se zvýšeným vylučováním pyridoxinu. Pyridoxal fosfát (derivát pyridoxinu) je vyžadován pro syntázu d-aminolevulové kyseliny, což je enzym zodpovědný za krok omezující rychlost syntézy hemu. Proto nedostatek pyridoxinu indukovaný isoniazidem způsobuje nedostatečnou tvorbu hemu v časných červených krvinkách, což vede k sideroblastické anémii.^[16]

Lidé užívající isoniazid a acetaminofen jsou vystaveni riziku toxicity paracetamolů. Předpokládá se, že isoniazid vyvolává jaterní enzym, který způsobuje, že se větší množství acetaminofenu metabolizuje na toxickou formu.^{[28] [29]}

Isoniazid snižuje metabolismus karbamazepinu, čímž zpomaluje jeho odstraňování z těla. Lidem užívajícím karbamazepin by se měla sledovat hladina karbamazepinu a podle potřeby upravit jeho dávku. ^[30]

Isoniazid může po dlouhodobé léčbě snížit sérové hladiny ketokonazolu. To je vidět při současném podávání rifampinu, isoniazidu a ketokonazolu.^[31]

Isoniazid může zvýšit množství fenytoinu v těle. Při podávání isoniazidu může být nutné upravit dávky fenytoinu. ^{[32] [33]}

Isoniazid může zvyšovat plazmatické hladiny teofylinu. Jsou případy, kdy teofylin zpomaluje vylučování isoniazidu. Měly by být sledovány hladiny teofylinu i isoniazidu.^[34]

Hladiny valproátu se mohou zvyšovat, pokud se užívá s isoniazidem. Hladiny valproátu by měly být sledovány a v případě potřeby upraveny. ^[32]

Isoniazid je proléčivo a musí být aktivován bakteriálním katalázo-peroxidázovým enzymem v Mycobacterium tuberculosis zvaném KatG.^[35] KatG katalyzuje tvorbu isonikotinového acylového radikálu, který se spontánně páruje s NADH za vzniku nikotinoyl-NAD aduktu. Tento komplex se pevně váže na enoyl-acylovou nosičovou proteinovou reduktázu InhA, čímž blokuje přirozený enoyl-AcpM substrát a působení syntázy mastných kyselin. Tento proces inhibuje syntézu mykolových kyselin , které jsou nezbytné složky mykobakteriální buněčné stěny. Katalytickou aktivací isoniazidu, včetně oxidu dusnatého ^[36] vzniká řada radikálů, která je také důležitá při působení jiného antimykobakteriálního prekurzoru léčiva .^[37]

Isoniazid je baktericidní k rychle se dělícím mykobakteriím, je však bakteriostatický, pokud mykobakterie rostou pomalu.^[38] Inhibuje systém cytochromu P450 a působí tak jako zdroj volných radikálů.

Isoniazid je mírný inhibitor monoaminooxidázy (MAO-I).^[39]

Isoniazid dosahuje terapeutických koncentrací v séru, mozkomíšním moku a v případě krakových granulomů. Metabolizuje se v játrech acetylací na acetylhydrazin. Dvě formy enzymu jsou zodpovědné za acetylaci, takže někteří pacienti metabolizují lék rychleji než ostatní. Proto je poločas rozpadu bimodální , s "pomalými acetyátory" a "rychlými acetylatory". Graf počtu osob versus čas ukazuje vrcholy v jedné a třech hodinách. Výška vrcholů závisí na etnicitě testovaných lidí. Metabolity se vylučují močí. V případě selhání ledvin není obvykle nutné dávkování upravovat.

Tři farmaceutické společnosti se neúspěšně pokoušely patentovat látku současně, ^[40] především firma Roche, která vypustila svoji verzi, Rimifon, v roce 1952. ^[41] Teprve se zavedením isoniazidu bylo možné uvažovat o léčení tuberkulózy.

Lék byl poprvé testován na komunitě indiánů Navajo v rezervaci Many Farms, která měla problémy s tuberkulózou a protože tato populace nebyla dříve léčena streptomycinem, v té době hlavní léčbou tuberkulózy. ^[42]

Isoniazid spolu s příbuzným iproniazidem patřily mezi první léčiva označovaná jako antidepresiva. ^[43]

Isoniazid je derivát kyseliny isonikotinové . Vyrábí se s použitím 4-kyanopyridinu a hydrazinhydrátu . ^[44] V jiné metodě se tvrdí, že isoniazid byl vyroben z výchozího materiálu kyseliny citrónové . ^[45]

Hydra, Hyzyd, Isovit, Laniazid, Nydrazid, Rimifon a Stanozide. ^[46]

Hydrazid kyseliny isonikotinové se také používá v chromatografii k rozlišení mezi různými stupni konjugace v organických sloučeninách zabraňujících ketonové funkční skupině . ^[47] Test funguje tak, že se vytvoří hydrazon, který může být detekován svým bathochromním posunem .

I když isoniazid lze použit u psů, existují obavy, že může způsobit i záchvaty. ^[48]

• Obrázky, zvuky či videa k tématu Isoniazid na Wikimedia Commons
• Základní kurikulum tuberkulózy (2000) Oddělení eliminace tuberkulózy, centra pro kontrolu a prevenci nemocí:
  • Viz kapitola 6, Léčba režimů LTBI – Isoniazid
  • Viz kapitola 7 – Léčba monitorování nemocí TB – Nežádoucí účinky na léky první linie TB - Isoniazid
  • Viz Tabulka 5 Léky proti TB první linie
• Předávkování isoniazidem: rozpoznání a terapie Archivováno 1. 11. 2011 na Wayback Machine. American Family Physician 1998 Feb 15