Mozaicizam (genetika)

Pregledana verzija ove stranice, odobrena dana 13 decembar 2024, zasnovana je na ovoj izmjeni.

Mozaicizam ili genetički mozaicizam je stanje u multićelijskih organizama u kojem jedan organizam posjeduje više od jedne genetičke linije kao posljedicu mutacije.^[1]^[2] To znači da su različite genetičke linije rezultirale iz jednog oplođenog jajašca. Genetički mozaici se često mogu zamijeniti sa himerizmima, u kojima dva ili više genotipova nastaju u jednoj jedinji slično mozaicizmu. U himerizmu, međutim, dva genotipa nastaju spajanjem više od jednog oplođenog zigot, u ranim fazama razvoja embriona, a ne mutacijom ili gubitkom hromoSoma.

GenetIčki mozaicizam može proizaći iz mnogih različitih mehanizama, uključujući hromosomsko nerazdvajanje, zaostajanje anafaze i endoreplikaciju.^[3] Najčešći način nastajajanja mozaicizama je anafazno zaostajanje je u predimplantacijskom embrionu.^[3] Mozaicizam također može proizaći iz mutacije u jednoj ćeliji tokom razvoja, a u tom slučaju će se mutacija prenijeti samo na njene ćerke ćelije (i bit će prisutna samo u određenim ćelijama odraslih).^[4] Somatski mozaicizam uglavnom nije nasljedan, jer općenito ne utuče na spolne ćelije.^[2]

Tipovi

Mozaicizam zametnih linija

Mozaicizam zametnih linija ili gonada poseban je oblik mozaicizma u kojem neki gameti – tj. sperma ili oociti – nose mutaciju, ali su ostali normalni.^[5]^[6] Uzrok je obično mutacija koja se dogodila u ranoj matičnoj ćeliji koja je stvorila sve ili dio spolnih ćelija.

Somatski mozaicizam

Somatski mozaicizam se javlja kada somatske ćelije imaju više od jednog genotipa. U češćim mozaicima, različiti genotipovi proizlaze iz jedne oplođene jajne ćelije, uslijed mitotskih grešaka u prvom ili kasnijem cijepanju.

Somatska mutacija koja dovodi do mozaicizma prevladava u početnoj i završnoj fazi ljudskog života. Somatski mozaici su uobičajeni u embriogenezi zbog retrotranspozicija dugojedarnog mozaičnog elementa-1 (LINE-1 ili L1) i Alu transpozona.< U ranom razvoju, DNK iz nediferenciranih tipova ćelija može biti osjetljiviji na invaziju mobilnih elemenata zbog dugih, nemetiliranih regija u genomu. Gomilanje grešaka u kopiranju DNK i oštećenja tokom života dovode do pojava većih mozaičnih tkiva kod ljudi koji stare. Kako se dugovječnost dramatično povećala tokom prošlog stoljeća, ljudski genom možda nije imao vremena da se prilagodi kumulativnim efektima mutageneze. Dakle, istraživanje kancera pokazao je da su somatske mutacije sve prisutnije tokom života i odgovorne su za većinu leukemija, limfoma i solidnih tumora.^[7]

Trisomije, monosomije i srodna stanja

Najčešći oblik mozaicizma pronađen prenatalnom dijagnozom uključuje trisomije. Iako je većina oblika trisomije posljedica problema u mejozi i zahvata sve ćelije organizma, neki slučajevi javljaju se kada se trisomija javlja samo u odabranim ćelijama. To može biti uzrokovano događajem nedisjukcije u ranoj mitozi, što rezultira gubitkom hromosoma iz nekih trisomijskih ćelija.^[8] Općenito, ovo dovodi do blažeg fenotipa nego kod nemozaičnih pacijenata s istim poremećajem.

U rijetkim slučajevima, interseksna stanja mogu biti uzrokovana mozaicizmom, gdje neke ćelije u tijelu imaju XX, a druge XY hromoome (46, XX/XY).^[9]^[10] Kod voćne mušice Drosophila melanogaster, gdje je ona koja posjeduje dva X hromosoma ženka, a koja ima jedan X hromosom je sterilni mužjak, gubitak X hromozoma u ranom embrionskom razvoju može rezultirati seksualnim mozaicima, ili ginandromorfijom. Isto tako, gubitak Y hromosoma može rezultirati XY/X mozaikom mužjaka.

Primjer za to je jedan od blažih oblika Klinefelterovog sindroma, nazvan 46, XY/47, XXY mozaik, u kojem neke ćelije pacijenta sadrže XY hromosome, a neke XXY. Oznaka 46/47 ukazuje na to da XY ćelije imaju normalan ukupni broj od 46 hromosoma, a XXY ćelije imaju ukupno 47 hromosoma.

Također monosomije mogu se predstaviti sa nekim oblikom mozaicizma. Jedina nesmrtonosna puna monosomija koja se dogodi kod ljudi je ona koja uzrokuje Turnerov sindrom. Oko 30% slučajeva Turnerovog sindroma pokazuje mozaicizam, dok se potpuna monosomija (45, X) javlja u oko 50–60% slučajeva.

Mozaicizam ne mora nužno biti štetan. Revertantni somatski mozaicizam je rijedak događaj rekombinacije sa spontanom korekcijom mutantnog patogenog alela.^[11] U revertantnom mozaicizmu, zdravo tkivo nastalo mitotskom rekombinacijom, može nadmašiti izvorne mutantne ćelije u tkivima kao što su krv i epiteli koji se često regeneriraju. Kod poremećaja kože ihtioza s konfetama, normalne kožne mrlje pojavljuju se rano u životu, a vremenom se povećavaju broj i veličina.

I drugi endogeni faktori mogu dovesti do mozaicizma, uključujući mobilne elemente, djelovanja DNK-polimeraza i neuravnotežena hromozomska segregacija. Egzogeni faktori uključuju nikotin i UV-zračenje. Somatski mozaici su stvoreni u Drosophila pomoću rendgenskih zraka, a liječenje i upotreba zračenja za indukciju somatskih mutacija bila je korisna tehnika u genetičkim proučavanjima.^[12]

Pravi mozaicizam ne treba zamijeniti sa fenomenom X-inaktivacijom, gdje sve ćelije u organizmu imaju isti genotip, ali različita kopija X hromosoma dolazi do izražaja u različitim ćelijama. Ovo posljednje je slučaj kod normalnih (XX) ženskih sisara, iako to nije uvijek vidljivo iz fenotipa (kao kod kalico mačaka. Međutim, svi višećelijski organizmi su do neke mjere vjerovatno somatski mozaici.^[13]

Gonosomni mozaicizam

Gonosomski mozaicizam je TIP somatskog mozaicizma koji se javlja vrlo rano u razvoju organizama i stoga je prisutan i u klicnim linijama i u somatskim ćelijama.^[14] Somatski mozaicizam uglavnom nije nasljedan jer obično ne utIče na spolne ćelije. U slučaju gonosomskog mozaicizma, organizmi imaju potencijal da prođu genetčku izmjenu, uključujući potencijalno potomstvo, jer je promijenjeni alel prisutan i u somatskim i u klicnim ćelijama.

Mozaicizam moždanih ćelija

Čest tip neuronskog genomskog mozaicizma je varijacija broja kopija. Za moguće izvore takvih varijacija predloženo je da su posljedicsa netačnih popravki oštećenja DNK i somatskih rekombinacija.^[15]

Mitotska rekombinacija

Jedan od osnovnih mehanizama koji mogu stvoriti mozaično tkivo je mitotska rekombinacija ili somatskoukrštanje. Prvi ga je otkrio Curt Stern u Drosophila, 1936. Količina mozaičnog tkiva ovisi o tome gdje se tokom ćelijske diobe odvija razmjena. Fenotipski pblik zvana "blizanci" u Drosophila posljedica je mitotske rekombinacije. Međutim, to također ovisi o alelnom statusu gena koji prolaze kroz rekombinaciju. Dvostrukaoboienos se javlja samo ako su heterozigotni geni povezani u odbojnosti, tj. U trans fazi. Do rekombinacije treba doći između centromera susjednog gena. To daje izgled žutih mrlja na divljem tipu pozadine u Drosophila . Drugi primjer mitotske rekombinacije je Bloomov sindrom, koji se događa zbog mutacije gena blm. Dobijeni protein BLM je neispravan. Defekt u RecQ, helikazi, olakšava neispravno udvajanje DNK tokom replikacije, što je povezano sa pojavom ove bolesti.^[16]^[17]

Upotreba u eksperimentalnoj biologiji

Genetički mozaici su posebno moćno sredstvo kada se koriste u uobičajeno proučavani voćnoj mušicj, gdje posebno odabrani sojevi često gube X ^[18] Y^[19] hromosom u jednom od prvih dijeljenja embrionskih ćelija. Ovi mozaici se zatim mogu koristiti za razne analize, poput ponašanja pri udvaranja i ženske seksualne privlačnosti.^[20]

U novije vrijeme, upotreba transgena ugrađenog u genom Drosophila učinila je sistem daleko fleksibilnijim. flip rekombinaza (ili FLP) je gen iz uobičajeno proučavanog kvasca Saccharomyces cerevisiae, koji prepoznaje lokacije "flip ciljane rekombinaze" (FRT), koji su kratke sekvence DNK i izaziva rekombinaciju između njih. FRT mjesta su umetnuti transgeni u blizini centromere svakog hromosomskog kraka D. melanogaster. Gen FLP se tada može inducirati selektivno, obično koristeći promotor toplotnog šoka ili sistem GAL4/UAS. Nastali klonovi mogu se identificirati ili negativno ili pozitivno.

U negativno označenim klonovima mušica je transheterozigot za gen koji kodira vidljivi marker (obično zeleni fluorescentni protein) i alel gena koji se proučava (oba na hromosomima koji nose FRT mjesta) . Nakon indukcije ekspresije FLP, ćelije koje prolaze kroz rekombinaciju imat će homozigotno potomstvo, bilo za marker ili za alel koji se proučava. Zato se sćelije koje ne nose marker (koje su tamne) mogu identificirati kao nositeljice mutacije.

Korištenje negativno označenih klonova ponekad je nezgodno, posebno kada se generiraju vrlo mala obojenja ćelija, gdje je viđenje tamne boje na svijetloj pozadini teže od viđenja svijetle mrlje na tamnoj pozadini. Stvaranje pozitivno označenih klonova moguće je pomoću takozvanog MARCM-a ("analiza mozaika sa represibilnim ćelijskim markerom", koji su razvili Liqun Luo, profesor na Stanford University i njegov postdoktorandski student Tzumin Lee, koji vodi grupu u Janelia Farm Research Campusu. Ovaj sistem se nadovezuje na sistem GAL4/UAS koji se koristi za ekspresiju GFP-a u određenim ćelijama. Međutim, globalno eksprimirani gen GAL80 koristi se za potiskivanje djelovanja GAL4, sprečavajući ekspresiju GFP. Umjesto da koristi GFP za obilježavanje hromosoma divljeg tipa kao gore, GAL80 služi u tu svrhu, tako da kada se ukloni pomoću mitotska rekombinacija, GAL4 može funkcionirati i GFP se uključuje. To rezultira da ćelije od interesa budu svijetlo označene na tamnoj pozadini.^[21]

Također pogledajte

Reference

^ "Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics". Trends in Genetics (jezik: engleski). 31 (7): 382–392. 1. 7. 2015. doi:10.1016/j.tig.2015.03.013. ISSN 0168-9525. PMC 4490042.
^ ^a ^b Forsberg, Lars A.; Gisselsson, David; Dumanski, Jan P. (februar 2017). "Mosaicism in health and disease — clones picking up speed". Nature Reviews Genetics (jezik: engleski). 18 (2): 128–142. doi:10.1038/nrg.2016.145. ISSN 1471-0064.
^ ^a ^b Taylor, T. H.; Gitlin, S. A.; Patrick, J. L.; Crain, J. L.; Wilson, J. M.; Griffin, D. K. (2014). "The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans". Human Reproduction Update. 20 (4): 571–581. doi:10.1093/humupd/dmu016. ISSN 1355-4786. PMID 24667481.
^ Strachan, Tom; Read, Andrew P. (1999). "Glossary". Human Molecular Genetics (2nd izd.). New York: Wiley–Liss. ISBN 978-1-85996-202-2. PMID 21089233.^{[potrebna stranica]}
^ "Google Health – Google". health.google.com.
^ Schwab, Angela L.; et al. (2007). "Gonadal mosaicism and familial adenomatous polyposis". Familial Cancer. 7 (2): 173–7. doi:10.1007/s10689-007-9169-1. PMID 18026870.
^ Jacobs, K. B.; et al. (2012). "Detectable Clonal Mosaicism and Its Relationship to Aging and Cancer". Nature Genetics. 44 (6): 651–U668. doi:10.1038/ng.2270. PMC 3372921. PMID 22561519.
^ Strachan, Tom; Read, Andrew P. (1999). "Chromosome abnormalities". Human Molecular Genetics (2nd izd.). New York: Wiley–Liss. ISBN 978-1-85996-202-2. PMID 21089233.
^ Marchi, M. De; et al. (2008). "True hermaphroditism with XX/XY sex chromosome mosaicism: Report of a case". Clinical Genetics. 10 (5): 265–72. doi:10.1111/j.1399-0004.1976.tb00047.x. PMID 991437.
^ Fitzgerald, P. H.; Donald, R. A.; Kirk, R. L. (1979). "A true hermaphrodite dispermic chimera with 46,XX and 46,XY karyotypes". Clinical Genetics. 15 (1): 89–96. doi:10.1111/j.1399-0004.1979.tb02032.x. PMID 759058.
^ Jongmans, M. C. J.; et al. (2012). "Revertant somatic mosaicism by mitotic recombination in Dyskeratosis Congenita". American Journal of Human Genetics. 90 (3): 426–433. doi:10.1016/j.ajhg.2012.01.004. PMC 3309184. PMID 22341970.
^ Blair, S. S. (2003). "Genetic mosaic techniques for studying Drosophila development". Development. 130 (21): 5065–5072. doi:10.1242/dev.00774. PMID 12975340.
^ Hall, J. G. (1988). "Review and hypotheses: Somatic mosaicism, observations related to clinical genetics". American Journal of Human Genetics. 43 (4): 355–363. PMC 1715487. PMID 3052049.
^ "Unexpected relevant role of gene mosaicism in patients with primary immunodeficiency diseases". Journal of Allergy and Clinical Immunology (jezik: engleski). 143 (1): 359–368. 1. 1. 2019. doi:10.1016/j.jaci.2018.09.009. ISSN 0091-6749.
^ Lee MH, Siddoway B, Kaeser GE, Segota I, Rivera R, Romanow WJ, Liu CS, Park C, Kennedy G, Long T, Chun J (novembar 2018). "Somatic APP gene recombination in Alzheimer's disease and normal neurons". Nature. 563 (7733): 639–645. Bibcode:2018Natur.563..639L. doi:10.1038/s41586-018-0718-6. PMC 6391999. PMID 30464338.
^ King R. C; Stansfield W. D. and Mulligan P. K. 2006. A Dictionary of Genetics. 7th ed, Oxford University Press. p282
^ Sanz, Maureen M.; German, James; Cunniff, Christopher (11. 3. 1993). "Bloom's Syndrome". u Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora J.H.; Stephens, Karen; Amemiya, Anne (ured.). GeneReviews. University of Washington, Seattle. PMID 20301572 – preko PubMed.
^ Hotta, Yoshiki; Benzer, Seymour (1972). "Mapping of Behaviour in Drosophila mosaics". Nature. 240 (5383): 527–535. Bibcode:1972Natur.240..527H. doi:10.1038/240527a0. PMID 4568399.
^ Nissani, Moti (1978). "The site of function of the Y chromosome in Drosophila melanogaster males". Molecular and General Genetics. 165 (2): 221–224. doi:10.1007/BF00269910.
^ Nissani, M (1975). "A new behavioral bioassay for an analysis of sexual attraction and pheromones in insects". Journal of Experimental Zoology. 192 (2): 271–5. doi:10.1002/jez.1401920217. PMID 805823.
^ Lee, Tzumin; Luo, Liqun (1999). "Mosaic analysis with a repressible cell marker for studies of gene function in neuronal morphogenesis". Neuron. 22 (3): 451–61. doi:10.1016/S0896-6273(00)80701-1. PMID 10197526.

Dopunska literatura

Zimmer, Carl (21. 5. 2018). "Every Cell in Your Body Has the Same DNA. Except It Doesn't". The New York Times. Arhivirano s originala, 23. 5. 2018. Pristupljeno 23. 5. 2018.
"From Many, One -- Diverse mammals, including humans, have been found to carry distinct genomes in their cells. What does such genetic chimerism mean for health and disease?". The Scientist. Arhivirano s originala, 25. 4. 2017. Pristupljeno 23. 5. 2018.

Vanjski linkovi

Portal Biologija

[:3-1] "Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics". Trends in Genetics (jezik: engleski). 31 (7): 382–392. 1. 7. 2015. doi:10.1016/j.tig.2015.03.013. ISSN 0168-9525. PMC 4490042.

[:4-2] Forsberg, Lars A.; Gisselsson, David; Dumanski, Jan P. (februar 2017). "Mosaicism in health and disease — clones picking up speed". Nature Reviews Genetics (jezik: engleski). 18 (2): 128–142. doi:10.1038/nrg.2016.145. ISSN 1471-0064.

[taylor2014-3] Taylor, T. H.; Gitlin, S. A.; Patrick, J. L.; Crain, J. L.; Wilson, J. M.; Griffin, D. K. (2014). "The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans". Human Reproduction Update. 20 (4): 571–581. doi:10.1093/humupd/dmu016. ISSN 1355-4786. PMID 24667481.

[Strachan_1999-4] Strachan, Tom; Read, Andrew P. (1999). "Glossary". Human Molecular Genetics (2nd izd.). New York: Wiley–Liss. ISBN 978-1-85996-202-2. PMID 21089233.^{[potrebna stranica]}

[5] "Google Health – Google". health.google.com.

[6] Schwab, Angela L.; et al. (2007). "Gonadal mosaicism and familial adenomatous polyposis". Familial Cancer. 7 (2): 173–7. doi:10.1007/s10689-007-9169-1. PMID 18026870.

[7] Jacobs, K. B.; et al. (2012). "Detectable Clonal Mosaicism and Its Relationship to Aging and Cancer". Nature Genetics. 44 (6): 651–U668. doi:10.1038/ng.2270. PMC 3372921. PMID 22561519.

[8] Strachan, Tom; Read, Andrew P. (1999). "Chromosome abnormalities". Human Molecular Genetics (2nd izd.). New York: Wiley–Liss. ISBN 978-1-85996-202-2. PMID 21089233.

[9] Marchi, M. De; et al. (2008). "True hermaphroditism with XX/XY sex chromosome mosaicism: Report of a case". Clinical Genetics. 10 (5): 265–72. doi:10.1111/j.1399-0004.1976.tb00047.x. PMID 991437.

[10] Fitzgerald, P. H.; Donald, R. A.; Kirk, R. L. (1979). "A true hermaphrodite dispermic chimera with 46,XX and 46,XY karyotypes". Clinical Genetics. 15 (1): 89–96. doi:10.1111/j.1399-0004.1979.tb02032.x. PMID 759058.

[Jongmans_2012_426–433-11] Jongmans, M. C. J.; et al. (2012). "Revertant somatic mosaicism by mitotic recombination in Dyskeratosis Congenita". American Journal of Human Genetics. 90 (3): 426–433. doi:10.1016/j.ajhg.2012.01.004. PMC 3309184. PMID 22341970.

[12] Blair, S. S. (2003). "Genetic mosaic techniques for studying Drosophila development". Development. 130 (21): 5065–5072. doi:10.1242/dev.00774. PMID 12975340.

[Hall_1988_355–363-13] Hall, J. G. (1988). "Review and hypotheses: Somatic mosaicism, observations related to clinical genetics". American Journal of Human Genetics. 43 (4): 355–363. PMC 1715487. PMID 3052049.

[:5-14] "Unexpected relevant role of gene mosaicism in patients with primary immunodeficiency diseases". Journal of Allergy and Clinical Immunology (jezik: engleski). 143 (1): 359–368. 1. 1. 2019. doi:10.1016/j.jaci.2018.09.009. ISSN 0091-6749.

[pmid30464338-15] Lee MH, Siddoway B, Kaeser GE, Segota I, Rivera R, Romanow WJ, Liu CS, Park C, Kennedy G, Long T, Chun J (novembar 2018). "Somatic APP gene recombination in Alzheimer's disease and normal neurons". Nature. 563 (7733): 639–645. Bibcode:2018Natur.563..639L. doi:10.1038/s41586-018-0718-6. PMC 6391999. PMID 30464338.

[16] King R. C; Stansfield W. D. and Mulligan P. K. 2006. A Dictionary of Genetics. 7th ed, Oxford University Press. p282

[17] Sanz, Maureen M.; German, James; Cunniff, Christopher (11. 3. 1993). "Bloom's Syndrome". u Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E.; Bean, Lora J.H.; Stephens, Karen; Amemiya, Anne (ured.). GeneReviews. University of Washington, Seattle. PMID 20301572 – preko PubMed.

[:0-18] Hotta, Yoshiki; Benzer, Seymour (1972). "Mapping of Behaviour in Drosophila mosaics". Nature. 240 (5383): 527–535. Bibcode:1972Natur.240..527H. doi:10.1038/240527a0. PMID 4568399.

[:1-19] Nissani, Moti (1978). "The site of function of the Y chromosome in Drosophila melanogaster males". Molecular and General Genetics. 165 (2): 221–224. doi:10.1007/BF00269910.

[20] Nissani, M (1975). "A new behavioral bioassay for an analysis of sexual attraction and pheromones in insects". Journal of Experimental Zoology. 192 (2): 271–5. doi:10.1002/jez.1401920217. PMID 805823.

[21] Lee, Tzumin; Luo, Liqun (1999). "Mosaic analysis with a repressible cell marker for studies of gene function in neuronal morphogenesis". Neuron. 22 (3): 451–61. doi:10.1016/S0896-6273(00)80701-1. PMID 10197526.

[1]