MAPK фосфатазы

Фосфатазы митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK фосфатазы; MKP) — большой класс фосфатаз, участвующих в ингибировании активности митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и тушении сигнальных путей MAPK^[1][2]. Сигнальные пути MAPK регулируют многочисленные процессы развития и поддержания гомеостаза^[3][4], включая регуляцию генов, клеточное деление, програмируемую клеточную смерть и стрессактивируемые ответы^[5]. Таким образом, MAPK фосфатазы являются важными регуляторными компонентами этих сигнальных путей.

MAPK фосфатазы присутствуют только у эукариот и отрицательно регулируют митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK), участвуя в цикле регуляции на этапе тушения сигнала^[5]. Эти фосфатазы известны как фосфатазы двойной специфичности (dual-specificity phosphatases; DUSP)^[6], поскольку способны дефосфорилировать как треонин, так и тирозин в каталитических центрах MAPK^[7]. MAPK фосфатазы содержат активный участок на C-конце молекулы, а регуляторный участок — на N-конце^[2]. Участок взаимодействия фосфатазы с протеинкиназой расположен на N-конце фосфатазной молекулы. Процесс опосредован электростатическими связями положительно-заряженных аминокислот на фосфатазе с отрицательно-заряженными остатками на связывающем участке молекулы протеинкиназы^[8].

Класс MAPK фосфатаз включает 10 ферментов^[9], которые могут быть разделены на три подкласса на основе генной структуры и типа субстрата, с которым они взаимодействуют^[10]. На основе структуры генов фосфатазы DUSP1, DUSP2, DUSP4 и DUSP5 входят в подгруппу 1. DUSP6, DUSP7, DUSP9 и DUSP10 — в подгруппу 2, а DUSP8 и DUSP16 — в подгруппу 3^[10]. Кроме этого, к классу MAPK фосфатаз относят фермент MKP-8, который играет роль в ингибировании киназы p38^[11].

Фосфатазы с двойной специфичностью (DUSP) относятся к семейству протеинтирозинфосафатаз^[12]. По внутриклеточной локализации MAPK фосфатазы (MKP) делятся на три типа: I, II и III. Ферменты I типа находятся в клеточном ядре, фосфатазы II типа локализуются в цитоплазме, а III типа — могут находиться как в ядре, так и в цитоплазме^[13]. Различная локализация фосфатаз позволяет регулировать различные сигнальные пути. Например, MKP-1, относящийся к типу I, контролирует экспрессию генов, инактивируя определённую подгруппу MAPK^[14].

Хотя N-концевой участок отличается у разных фосфатаз, они все, как правило, содержат C2-домен^[15]. Например, у фосфатазы MKP-1 участок, связывающий протеинкиназу MAPK, расположен между доменами CH2A и CHB, локализованными на N-конце^[16][17].

Фосфатаза II типа MKP-3, которая регулирует активность киназы ERK2 за счёт дефосфорилирования последнего и удерживает киназу в цитозоле^[18]. Более того, MKP-3 связывает ERK2 не зависимо от фосфорилирования последней^[19]. Фосфатаза I типа MKP-4 отличается от других фосфатаз своей тканевой локализацией: она представлена в плаценте, почках и в эмбриональных клетках печени^[20]. Фосфатаза, относящаяся к III типу, MKP-5 специфически связывается с протеинкиназами p38 и SPK/JNK и обнаруживается как в цитоплазме, так и в ядре^[21]. MKP-5 локализуется в сердце, лёгких, печени, почках и скелетных мышцах^[13]. Некоторые фосфатазы относятся к атипической группе. Так VHR содержит только DSP домен^[13]. VHR локализована в лимфоидных и гематопоэтических клетках и инактивирует ERK1/2 и JNK в Т-клеточном рецепторе^[22]. Кроме этого, VHR также индуцирует остановку клеточного цикла^[23][24].