NF-κB

Транскрипцио́нный фактор NF-κB (ядерный фактор «каппа-би»; англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB) — универсальный фактор транскрипции. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака. Семейство NF-kB состоит из 5 белков: NF-kB1 (или p50), NF-kB2 (или p52), RelA (или p65), RelB и c-Rel, образующих 15 комбинаций димеров. Все белки семейства объединяет наличие домена гомологии Rel, который обеспечивает образование белковых димеров, связывание NF-kB с ДНК и с цитозольным ингибиторным белком IkB. Фактор NF-kB проявляет активность только в димерной форме (возможно образование как гетеро-, так и гомодимеров), причём наиболее распространённые формы — димеры субъединиц p50 или p52 с субъединицей p65.

NF-kB активируется целым рядом стимулов, включая цитокины (такие как TNF и интерлейкин 1), T- и B-клеточные митогены, бактериальные и вирусные продукты (все лиганды толл-подобных рецепторов, например липополисахарид или двухцепочечная вирусная РНК) и факторы стресса (такие как реактивные формы кислорода или ультрафиолет). В цитоплазме клетки NF-kB находится в неактивном состоянии в комплексе с ингибиторным белком IkB. Стимулирующий агент активизирует сигнальный путь NF-κB, при этом IkB фосфорилируется под действием киназы IKK (IkB-киназа), что приводит к деградации IkB в результате действия 26S протеасомы. При этом NF-kB высвобождается от ингибирующего комплекса, транслоцируется в ядро и активирует транскрипцию контролируемых генов.

История открытия

Фактор NF-κB был открыт в лаборатории Нобелевского лауреата Дэвида Балтимора в середине 1980-х годов^[1].

Семейство белков NF-κB

Схематическое изображение структуры белков семейства NF-κB. Существует 2 класса этих белков: класс I (наверху) и класс II (внизу). Оба класса белков содержат N-концевой ДНК-связывающий домен (DBD), который также участвует в образовании димера и связывает ингибиторный белок IκBα. На C-конце белков класса I находятся анкириновые повторы с репрессорной активностью, а у белков класса II здесь находится трансактивирующий участок

Все белки, входящие в семейство NF-κB, имеют гомологию с ретровирусным онкобелком v-Rel, поэтому классифицируются как белки NF-κB/Rel.

У млекопитающих обнаружено 5 членов семейства NF-κB/Rel, которые делятся на 2 класса^[2]:

Класс I
- NF-κB1 (или p105→p50) – NFKB1
- NF-κB2 (или p100→p52) – NFKB2
Класс II
- RelA (или p65) – RELA
- RelB – RELB
- c-Rel – REL

Кроме того, белки этого семейства обнаружены и у беспозвоночных, например у фруктовой мушки Drosophila, морских ежей, морских анемон и губок^[3].

Функции

NF-κB играет важную роль во врождённом и адаптативном иммунном ответе. Он необходим для нормальной дифференцировки некоторых клеток крови и формирования структуры вторичных лимфоидных органов. Эксперименты на мышах, у которых гены отдельных членов семейства NF-κB были искусственно инактивированы, показали важность этих белков в передаче внутриклеточных сигналов от CD40, толл-подобных рецепторов и B-клеточного рецептора^[4].

Роль в развитии заболеваний

Так как одним из важных свойств NF-κB является его способность защищать клетку от апоптоза, гены его субъединиц относят к протоонкогенам. В норме активность сигнального пути NF-κB в клетке находится под строгим контролем, однако мутации различных генов могут стать причиной его конститутивной активации. Это имеет место при лимфомах разного происхождения, множественной миеломе и раке^[5].

См. также

Примечания

↑ Sen R., Baltimore D. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1986. — Vol. 46, no. 5. — P. 705—716. — doi:10.1016/0092-8674(86)90346-6. — PMID 3091258.
↑ Nabel G. J., Verma I. M. Proposed NF-κB/IκB family nomenclature (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1993. — November (vol. 7, no. 11). — P. 2063. — PMID 8224837.
↑ Ghosh S., May M. J., Kopp E. B. NF-κB and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses (англ.) // Annu. Rev. Immunol. : journal. — 1998. — Vol. 16. — P. 225—260. — doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.225. — PMID 9597130.
↑ Yu L., Mohamed A. J., Simonson O. E., Vargas L., Blomberg K. E., Björkstrand B., Arteaga H. J., Nore B. F., Smith C. I. Proteasome-dependent autoregulation of Bruton tyrosine kinase (Btk) promoter via NF-kappaB (англ.) // Blood. — American Society of Hematology^[англ.], 2008. — Vol. 111, iss. 9. — P. 4617—4626. — doi:10.1182/blood-2007-10-121137. — PMID 18292289.
↑ Staudt L. M. Oncogenic activation of NF-kappaB // Cold Spring Harb Perspect Biol. — 2010. — Т. 2, вып. 6. — С. a000109. — doi:10.1101/cshperspect.a000109. — PMID 20516126. Архивировано 12 ноября 2020 года.

Литература

Hoffmann A., Baltimore D. Circuitry of nuclear factor kappaB signaling (неопр.) // Immunol. Rev.. — 2006. — April (т. 210). — С. 171—186. — doi:10.1111/j.0105-2896.2006.00375.x. — PMID 16623771.
Songkiatisak, P., Rahman, S. M. T., Aqdas, M., & Sung, M. H. (2022). NF-κB, a culprit of both inflamm-ageing and declining immunity?. Immunity & Ageing, 19(1), 20-28. PMID 35581646 PMC 9112493 doi:10.1186/s12979-022-00277-w

Ссылки

сайт ИМПБ РАН: NF-kB

[pmid3091258-1] Sen R., Baltimore D. Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1986. — Vol. 46, no. 5. — P. 705—716. — doi:10.1016/0092-8674(86)90346-6. — PMID 3091258.

[pmid8224837-2] Nabel G. J., Verma I. M. Proposed NF-κB/IκB family nomenclature (англ.) // Genes Dev. : journal. — 1993. — November (vol. 7, no. 11). — P. 2063. — PMID 8224837.

[pmid9597130-3] Ghosh S., May M. J., Kopp E. B. NF-κB and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses (англ.) // Annu. Rev. Immunol. : journal. — 1998. — Vol. 16. — P. 225—260. — doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.225. — PMID 9597130.

[Yu2008-4] Yu L., Mohamed A. J., Simonson O. E., Vargas L., Blomberg K. E., Björkstrand B., Arteaga H. J., Nore B. F., Smith C. I. Proteasome-dependent autoregulation of Bruton tyrosine kinase (Btk) promoter via NF-kappaB (англ.) // Blood. — American Society of Hematology^[англ.], 2008. — Vol. 111, iss. 9. — P. 4617—4626. — doi:10.1182/blood-2007-10-121137. — PMID 18292289.

[Staudt2010-5] Staudt L. M. Oncogenic activation of NF-kappaB // Cold Spring Harb Perspect Biol. — 2010. — Т. 2, вып. 6. — С. a000109. — doi:10.1101/cshperspect.a000109. — PMID 20516126. Архивировано 12 ноября 2020 года.

[1]