Recetor muscarínico

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Os recetores ^{(português europeu)} ou receptores ^{(português brasileiro)} muscarínicos (AO 1990: receptores muscarínicos)^[1][2] são recetores metabotrópicos acoplados a proteínas G, presentes no corpo humano e animal. São estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma cascata intracelular que é responsável pelas respostas ditas "muscarínicas".^[3]
Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente no cogumelo Amanita muscaria que ativa seletivamente estes receptores. O seu antagonista clássico é a atropina, produzido, por exemplo, pela planta Atropa belladonna.

Os receptores acoplados a proteína G consistem em 7 hélices transmembrana ligados por alças intracelulares e extracelular, havendo uma porção terminal amino e uma porção terminal carboxi​, sendo ativado por um sinal externo na forma de um ligante ou outro mediador de sinal. Isso cria uma mudança conformacional no receptor, causando ativação de uma proteína G. O efeito adicional depende do tipo de proteína G: Gk,Gi, Gs. ^[4]

• A proteína Gs tem sinalização estimulatória a adenilato ciclase, uma enzima intracelular aderida á membrana plasmática, a qual converte a molécula de ATP em AMPc, tendo relação com aumento da resposta celular. ^[4]

• A proteína Gi exige ação inibitória a atividade da enzima adenilato ciclase, desse modo é correlacionada com a diminuição da resposta celular. ^[4]

• A proteína Gq tem ação estimulatória a enzima fosfolipase C, a qual participa da formação de segundos mensageiros, no caso inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) relação com aumento da resposta celular.^[4]

O ligante natural destes receptores é o neurotransmissor acetilcolina (Ach), a qual é sintetizada a partir do aminoácido colina e do coenzima A pela enzima colina acetiltransferase, após a síntese é armazenada em vesículas sinápticas e liberada na fenda sináptica em resposta à despolarização do neurônio.^[5] Após sua liberação sofre degradação da no meio extracelular pela acetilcolinesterase, desse modo fármacos que atuem inibindo a enzima potencializam o efeito da Ach endógena, como a donepezila, rivastigmina, galantamina, sendo que o uso desses medicamentos busca melhorar a função cognitiva e os sintomas relacionados à demência.^[6][7]

Através do uso de substâncias agonistas e antagonistas seletivas marcadas radioativamente, foram determinados cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M ₁ –M _5. A ação que exercem depende da sua localização, assim como do tipo de proteína G a que estão acoplados:

Recetores acoplados à proteína G_q/11. A sua activação promove a actividade da fosfolipase C (PLC), causando em regra aumento da função do órgão a que estão acoplados. São importantes dois mecanismos, tipificados nos seguintes exemplos:

• Na célula muscular lisa - A ativação da proteína Gq induz aumento da atividade da PLC, que degrada fosfolípidos da membrana aumentando a concentração citoplasmática de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 por sua vez leva à libertação para o citoplasma do cálcio (Ca²⁺) sequestrado no interior da célula, induzindo a contração (interação actina/miosina). O DAG tem, entre outros efeitos, um papel na fase tardia (tônica) da resposta.

• Na célula endotelial - O aparente paradoxo colocado pela vasodilatação mediada por agonistas muscarínicos, contrária à esperada vasoconstrição por acção na musculatura da parede vascular, pode ser explicada pela acção das células endoteliais. A ativação da proteína Gq induz aumento da concentração citosólica de Ca²⁺, pelo mesmo mecanismo descrito acima. Na célula endotelial, que não possuiu um mecanismo contráctil, o papel do Ca²⁺ passa ao invés por se ligar à calmodulina, ativando a sintetase do óxido nítrico (NO). Este gás difunde-se facilmente para a musculatura vascular, onde vai induzir uma ativação da guanilciclase e consequente aumento da concentração intracelular de GMPc, um potente relaxador da musculatura lisa.

Estes recetores estão acoplados a uma proteína Gi/0 ("inibitória"), que atuam inibindo a adenilciclase. Relembrando o papel dos nucleotídeos cíclicos no músculo, o AMPc e o GMPc são relaxantes, com a exceção do AMPc no coração, onde seu o efeito é estimulante. Tipificando o mecanismo:

• No músculo cardíaco - a ativação da proteína Gi propicia três efeitos, que têm como consequência uma "diminuição" da atividade cardíaca:

• • Diminuição da concentração de AMPc;
  • Diminuição da concentração de Ca²⁺, por diminuição da atividade dos canais de Ca²⁺ dependentes da voltagem.
  • Aumento da concentração de K⁺, via canais dependentes de receptores;

Os receptores muscarínicos M 1 estão localizados principalmente no sistema nervoso central, eles mediam o potencial pós-sináptico excitatório. Além disso são encontradas em glândulas exócrinas, no bulbo olfatório, nas amígdalas e no córtex piriforme. Está relacionado com regulação da atividade motora, controle de secreções de neurotransmissores na modulação do humor e comportamento, processos cognitivos e neuropsiquiátricos. ^[5][6][7]

Os receptores muscarínicos M ₂ estão localizados principalmente no coração e nos pulmões. No coração, eles agem para diminuir a frequência cardíaca abaixo do ritmo sinusal normal , diminuindo a velocidade de despolarização . Em humanos, em condições de repouso, a atividade vagal domina a atividade simpática. Portanto, a inibição dos receptores M ₂ (por exemplo, pela atropina) causará um aumento na frequência cardíaca. Eles também reduzem moderadamente as forças contráteis do músculo cardíaco atrial e reduzem a velocidade de condução do nó atrioventricular (nó AV). Também serve para diminuir levemente as forças contráteis do músculo ventricular . ^[5][6][7]

Os receptores muscarínicos M ₃ estão localizados em muitos lugares do corpo. Eles estão localizados nos músculos lisos dos vasos sanguíneos, bem como nos pulmões, causa contração do músculo liso, como a observada durante a broncoconstrição e esvaziamento da bexiga .  No entanto, com relação à vasculatura, a ativação de M ₃ nas células endoteliais vasculares causa aumento da síntese de óxido nítrico , que se difunde para as células musculares lisas vasculares adjacentes e causa seu relaxamento, explicando assim o efeito paradoxal dos parassimpatomiméticos no tônus ​​vascular e bronquiolar. ^[6][7] Os receptores M ₃ também estão localizados em muitas glândulas, o que ajuda a estimular a secreção, por exemplo, nas glândulas salivares, bem como em outras glândulas do corpo. ^[5][6][7]

São encontrados principalmente no sistema nervoso central, especialmente no córtex cerebral, hipocampo, núcleo caudado, amígdala e no cerebelo, desempenhando papel importante na modulação das funções cognitivas como aprendizado e memória, bem como a regulação do humor e do comportamento emocional. ^[6][7]

A localização dos receptores M ₅ não é bem delimitada, sendo menos caracterizados ainda que os demais receptores comparativamente, e sua localização no sistema nervoso central é determinada principalmente pela distribuição do seu RNA mensageiro (RNAm). ^[6][7]

Presentes nos neurônios pós-ganglionares parassimpáticos, atuam na modulação da atividade neural em diversas partes do corpo incluindo o sistema nervoso autônomo como controle de funções involuntárias do corpo, regulação da Frequência cardíaca, controle da função gastrointestinal, contração das pupilas. ^[7]

Os receptores muscarínicos desempenham um papel crucial nos tecidos inervados pelo sistema nervoso parassimpático. Esses receptores são ativados pela acetilcolina liberada pelos neurônios pós-ganglionares parassimpáticos. Ao serem ativados, os receptores muscarínicos desencadeiam respostas celulares que afetam a função dos órgãos-alvo. Isso inclui a regulação da contração dos músculos lisos, a modulação da secreção glandular e a redução da frequência cardíaca. Os receptores muscarínicos são fundamentais para a transmissão sináptica e para a regulação de processos fisiológicos importantes para o organismo, garantindo o equilíbrio adequado do sistema nervoso autônomo.^[7]

Receptores muscarínicos de acetilcolina também estão presentes e distribuídos por todo o sistema nervoso local, em posições pós-sinápticas e pré-sinápticas. Há também alguma evidência de receptores pós-sinápticos em neurônios simpáticos, permitindo que o sistema nervoso parassimpático iniba os efeitos simpáticos.^[7]

Sabe-se que os receptores muscarínicos de acetilcolina também aparecem na membrana pré-sináptica de neurônios somáticos na junção neuromuscular, onde estão envolvidos na regulação da liberação de acetilcolina.^[7]

Os receptores muscarínicos são uma classe de grande interesse no ramo farmacológico visto seu efeito biológico, desse modo são buscados medicamentos agonistas e antagonistas desses receptores, buscando-se efeito terapêutico de interesse. ^[6]

• Recetor nicotínico
• Sistema nervoso parassimpático

Notas e referências

• Portal da farmácia