Sugammadeks

Sugammadeks

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) sól oktasodowa kwasu 3-({[(1S,3R,5S,6S,8S,10S,13S,15S,16S,18R,19R,21S,23R,25S,26S,28S,30S,31S,33S,35S,36S,38R,39R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R,50R,51R,52R,53R,54R,55R,56R)-5,15,19,25,30,35,39-heptakis({[(2-karboksylatoetylo)sulfanylo]metylo})-41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56-heksadekahydroksy-2,4,7,9,12,14,17,20,22,24,27,29,32,34,37,40-heksadekaoksanonacyklo[36.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31.233,36]heksapentakontan-1-ylo]metylo}sulfanylo)propanowego[a] Inne nazwy i oznaczenia sól sodowa per-6-(2-karboksyetylotio)-per-6-deoksy-γ-cyklodekstryny
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C72H104Na8O48S8
Masa molowa	2176,26 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	343306-79-6
PubChem	6918584
DrugBank	DB06206
SMILES C(CSC[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]([C@H]([C@H](O1)O[C@@H]3[C@H](O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]4[C@H](O[C@@H]([C@@H]([C@H]4O)O)O[C@@H]5[C@H](O[C@@H]([C@@H]([C@H]5O)O)O[C@@H]6[C@H](O[C@@H]([C@@H]([C@H]6O)O)O[C@@H]7[C@H](O[C@@H]([C@@H]([C@H]7O)O)O[C@@H]8[C@H](O[C@@H]([C@@H]([C@H]8O)O)O[C@@H]9[C@H](O[C@H](O2)[C@@H]([C@H]9O)O)CSCCC(=O)[O-])CSCCC(=O)[O-])CSCCC(=O)[O-])CSCCC(=O)[O-])CSCCC(=O)[O-])CSCCC(=O)[O-])CSCCC(=O)[O-])O)O)C(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+]
InChI InChI=1S/C72H112O48S8.8Na/c73-33(74)1-9-121-17-25-57-41(89)49(97)65(105-25)114-58-26(18-122-10-2-34(75)76)107-67(51(99)43(58)91)116-60-28(20-124-12-4-36(79)80)109-69(53(101)45(60)93)118-62-30(22-126-14-6-38(83)84)111-71(55(103)47(62)95)120-64-32(24-128-16-8-40(87)88)112-72(56(104)48(64)96)119-63-31(23-127-15-7-39(85)86)110-70(54(102)46(63)94)117-61-29(21-125-13-5-37(81)82)108-68(52(100)44(61)92)115-59-27(19-123-11-3-35(77)78)106-66(113-57)50(98)42(59)90;;;;;;;;/h25-32,41-72,89-104H,1-24H2,(H,73,74)(H,75,76)(H,77,78)(H,79,80)(H,81,82)(H,83,84)(H,85,86)(H,87,88);;;;;;;;/q;8*+1/p-8 InChIKey KMGKABOMYQLLDJ-VKHHSAQNSA-F
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji według kryteriów GHS są niedostępne.
Klasyfikacja medyczna
ATC	V03AB35
Farmakokinetyka Okres półtrwania 1,8 godziny Wiązanie z białkami osocza i tkanek nie wiąże się Metabolizm nie podlega metabolizmowi Wydalanie nerkowe
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania dożylnie Objętość dystrybucji 11–14 l
Multimedia w Wikimedia Commons

Sugammadeks (łac. sugammadex) – organiczny związek chemiczny, półsyntetyczna pochodna γ-cyklodekstryny^[1][2][3], będąca pierwszym lekiem z nowej grupy SRBA (ang. selective relaxant binding agent)^[4]. Stosowany jest w celu odwracania blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez niedepolaryzujące leki zwiotczające o budowie steroidowej, np. rokuronium i wekuronium^[5].

Budowa chemiczna cyklodekstryn jest charakterystyczna – zawierają one hydrofobowy pierścień i hydrofilowe „obrzeże” (ze względu na obecność polarnych grup hydroksylowych)^[6]. Interakcje hydrofobowe między cząsteczką leku a molekułą cyklodekstryny powodują powstawanie rozpuszczalnego w wodzie kompleksu typu gość-gospodarz^[4][7][8]. Z tego względu są używane od ponad 100 lat^[9] jako nośniki dla różnych leków, np. propofolu^[10][11], midazolamu^[12], bupiwakainy^[13] czy sufentanylu^[14].

Sugammadeks został wynaleziony przez badaczy z firmy Organon jako wynik prac nad substancją, która zwiększyłaby rozpuszczalność leku zwiotczającego – rokuronium w wodzie^[15]. W ten sposób badacze chcieli wyeliminować konieczność stosowania kwaśnego pH roztworu tego leku. Do dalszych badań wybrano γ-cyklodekstrynę, lecz okazało się, że jej hydrofobowy pierścień jest za płytki, by skutecznie wiązał cząsteczkę rokuronium^[1]. Postanowiono więc zmodyfikować molekułę γ-cyklodekstryny, dodając 8 łańcuchów bocznych zakończonych ujemnie naładowanymi grupami karboksylowymi, które wytworzyłyby wiązanie jonowe z dodatnio naładowanym czwartorzędowym atomem azotu w cząsteczce rokuronium^[2][15]. Dodatkowo zwiększałyby one rozpuszczalność produktu^[15], któremu nadano nazwę kodową Org 25969^[3], a następnie – sugammadeks^[b]. Badania krystalograficzne promieniami rentgenowskimi dowiodły, że cząsteczki rokuronium i sugammadeksu pasują do siebie niemalże idealnie^[1]. Co więcej, okazało się, że kompleks typu gość-gospodarz tych dwóch cząsteczek ma bardzo dużą stałą asocjacji (K_a) równą 1,8·10⁷ M^−1[1], podczas gdy kompleksy innych leków i cyklodekstryn osiągały wartości K_a od 1·10¹ do 2·10⁴ M^−1[17]. To odkrycie zmieniło przeznaczenie sugammadeksu – z nośnika leku w osobną substancję o zastosowaniu leczniczym. Obawy, że sugammadeks może tworzyć równie trwałe kompleksy z innymi lekami steroidowymi podawanymi standardowo pacjentom podczas znieczulenia ogólnego nie potwierdziły się, gdyż stwierdzono, że sugammadeks wykazuje 120–700 razy mniejsze powinowactwo do tychże leków w porównaniu z rokuronium^[15]. Wczesne badania kliniczne I fazy wykazały, że sugammadeks nie wpływa na działanie takich leków, jak^[15][18]:

• leki stosowane we wprowadzeniu do narkozy (propofol, tiopental)
• narkotyczne leki przeciwbólowe (fentanyl, remifentanyl)
• antybiotyki (wankomycyna, gentamycyna)
• leki rozszerzające oskrzela (salbutamol, aminofilina)
• leki działające na układ krążenia (atropina, digoksyna, efedryna, fentolamina, werapamil)
• steroidy (kortyzon, hydrokortyzon)
• anestetyki wziewne (sewofluran)

Proces wiązania rokuronium przez sugammadeks można podzielić na dwa etapy. Pierwszy polega na bezpośredniej enkapsulacji leku zwiotczającego przez sugammadeks. Ten proces zależny jest w dużej mierze od dawki i obejmuje te cząsteczki rokuronium, które znajdują się w postaci niezwiązanej z receptorem nikotynowym, zarówno w tkankach, jak i w osoczu^[19]. Dzięki badaniu mikrokrystalograficznemu wykazano, że część steroidowa cząsteczki rokuronium umieszczona jest w pierścieniu hydrofobowym, natomiast dodatnio naładowany azot otoczony jest ujemnie naładowanymi grupami karboksylowymi^[20][20]. Wytworzone wiązanie jonowe, wodorowe oraz siły van der Waalsa^[2] uniemożliwiają cząsteczce rokuronium wydostanie się, a co za tym idzie – wiązanie z receptorem. Spadek stężenia rokuronium w osoczu powoduje powstawanie różnicy stężeń między tkankami a krwią. Rokuronium związane z receptorem nikotynowym ulega oddysocjowaniu, a następnie jest szybko wychwytywane przez sugammadeks^{[4][20][21][22][23]}.

Sugammadeks wiąże leki zwiotczające w stosunku 1:1, przy czym największe powinowactwo wykazuje wobec rokuronium, nieco mniejsze wobec wekuronium, najmniejsze zaś wobec pankuronium^[1][2][3].

Badaczom skutecznie udawało się odwracać blokadę nerwowo-mięśniową u świnek morskich wywołaną rokuronium i wekuronium przy użyciu sugammadeksu w dawce 1 mg/kg mc. w mniej niż minutę^[24]. U rezusów, którym podano rokuronium w dawce 500 μg/kg, dawka 2,5 mg/kg sugammadeksu całkowicie znosiła blokadę^[5].

W jednym z początkowych badań klinicznych I fazy brało udział 29 zdrowych ochotników płci męskiej. Byli oni najpierw znieczulani ogólnie, a następnie podawano im rokuronium w standardowej dawce. W celu zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej stosowano sugammadeks w dawce 0,1–8,0 mg/kg mc. lub placebo. Dawka maksymalna leku odwracała zwiotczenie w ciągu jednej minuty w porównaniu z 52 minutami w przypadku placebo^[20]. W dwóch innych badaniach na 87 pacjentach w wieku 18–87 lat badano skuteczność sugammadeksu w znoszeniu blokady wywołanej dużymi dawkami rokuronium (1,0–1,2 mg/kg mc.). Pacjentom podawano sugammadeks w dawce 2–16 mg/kg w ciągu 3 i 15 minut od chwili wystąpienia blokady nerwowo-mięśniowej, a następnie mierzono czas potrzebny do odwrócenia zwiotczenia, który wyniósł mniej niż 3 minuty, niezależnie od momentu podania sugammadeksu i dawki rokuronium^[25]. W innych badaniach wykazano też, że sugammadeks jest równie skuteczny w przypadku długotrwałego zwiotczenia (≥90 minut)^[21]. Przeprowadzono również badania nad skutecznością sugammadeksu w znoszeniu blokady wywołanej przez wekuronium i pankuronium, które wykazały, że dla uzyskania podobnego efektu konieczne jest zwiększenie dawki^[26][27]. W przypadku pankuronium zaobserwowano również znacznie mniejszą korelację między skutecznością a zastosowaną dawką sugammadeksu^[15].

Badania kliniczne III fazy skupiły się nad badaniem skuteczności sugammadeksu w porównaniu z lekami standardowo stosowanymi w celu zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej. W jednym z nich 100 pacjentom zwiotczonym wekuronium podawano sugammadeks (2,0 mg/kg mc.) lub neostygminę (50 μg/kg mc.), osiągając czas do ustąpienia bloku mięśniowo-nerwowego odpowiednio 2,1 i 18,9 minuty. W innym badaniu zwiotczenie wywołane rokuronium znoszono sugammadeksem w dawce 4,0 mg/kg, edrofonium+atropiną lub neostygminą+glikopirolanem. Czas do momentu ustąpienia blokady wyniósł odpowiednio (w minutach): 1,78, 5,51 i 17,4^[28]. Porównywano również szybkość odwracania blokady przez sugammadeks i neostygminę. Jednej grupie (34 pacjentów) podano rokuronium w dawce 0,6 mg/kg, drugiej (39 pacjentów) – cisatrakurium w dawce 0,15 mg/kg. Następnie zaaplikowano w pierwszej grupie sugammadeks (2,0 mg/kg), w drugiej – neostygminę (50 μg/kg). Czas w minutach do zniesienia blokady wyniósł odpowiednio 1,51 i 2,85^[29].

Badaniami klinicznymi III fazy objęto również pacjentów starszych, dzieci i niemowlęta^[30] oraz osoby z niewydolnością nerek^[31] oraz z chorobami układu krążenia^[32] i płuc^[15]. Nie wykazano, by stosowanie sugammadeksu w tych grupach pacjentów wiązało się z niebezpieczeństwem wystąpienia dodatkowych działań ubocznych czy z zaostrzeniem przebiegu istniejących chorób^[33]. Odnotowano co prawda, pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, nie stwierdzono jednak bezpośredniego i jednoznacznego związku z zastosowaniem sugammadeksu^[15][34].

Synteza sugammadeksu rozpoczyna się od halogenowania γ-cyklodekstryny jodem lub bromem w obecności soli sodowej alkoholu metylowego i trifenylofosfiny, w środowisku DMF. W wyniku tej reakcji powstaje halogenowa pochodna, którą następnie poddaje się reakcji podstawiania. Może ona przebiegać dwojako:

• reakcja z kwasem 3-merkaptopropionowym i NaH, w wysokiej temperaturze (70 °C) i w środowisku DMF
• reakcja z estrem metylowym kwasu 3-merkaptopropionowego i węglanem cezu, której produkt poddaje się działaniu wodorotlenku sodu

Produktem końcowym opisanych reakcji jest sugammadeks^[35].

Sugammadeks nie wiąże się z białkami osocza, nie jest również metabolizowany. Większość podanego leku (90%) jest wydalana przez nerki w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania sugammadeksu wynosi 1,8 godziny, a objętość dystrybucji – 11–14 litrów. Podejrzewa się, że farmakokinetyka leków, zarówno wolnego, jak i związanego z lekiem zwiotczającym, jest taka sama^[36].

Gdy w okresie okołooperacyjnym stosowane są leki mogące zwiększać blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, istnieje możliwość ponownego pojawienia się zwiotczenia po podaniu zbyt małej dawki sugammadeksu^[37].

Odwrócenie blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej rokuronium lub wekuronium^[1][3][15]. Mimo iż badania wskazują na skuteczność sugammadeksu w znoszeniu zwiotczenia spowodowanego pankuronium, lek w tych przypadkach nie powinien być stosowany jako leczenie standardowe (ze względu na brak szerszych badań w tym zakresie)^[36].

Nadwrażliwość na substancję czynną, cyklodekstryny lub jakikolwiek inny składnik preparatu^[36].

Toremifen, flukloksacylina i kwas fusydowy, szczególnie w dużych dawkach, mogą wypierać rokuronium i wekuronium z połączeń z sugammadeksem, czego wynikiem może być wydłużenie czasu potrzebnego do zniesienia blokady. Nie zaleca się podawania tych leków w okresie przedoperacyjnym^[38]. Sugammadeks zmniejsza ekspozycję na progesteron o 34%. Kobietom stosującym pigułki antykoncepcyjne zawierające progesteron zaleca się stosowanie niehormonalnych środków antykoncepcyjnych przez 7 dni od momentu podania sugammadeksu^[36][38].

Roztworu sugammadeksu nie należy mieszać z innymi lekami^[c], ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności. Niezgodności fizyczne zaobserwowano dla werapamilu, ondansetronu i ranitydyny^[36].

Najczęściej występującym objawem ubocznym stosowania sugammadeksu są zaburzenia smaku (posmak gorzki lub metaliczny). Rzadziej notuje się osłabienie znieczulenia ogólnego (w tym niepożądaną świadomość w trakcie podawania anestetyków) oraz skórne reakcje alergiczne (zaczerwienienie, wysypka)^[39].

W rutynowym zniesieniu blokady u dorosłych zalecana dawka sugammadeksu wynosi 2,0 lub 4,0 mg/kg, w zależności od tego, jak silne jest zwiotczenie, natomiast natychmiastowe odwrócenie blokady wywołanej przez rokuronium wymaga podania 16 mg/kg leku. W sytuacji wystąpienia ponownego bloku nerwowo-mięśniowego zaleca się podanie kolejnej dawki sugammadeksu w takiej wysokości, w jakiej była ona podawana wcześniej (czyli 2,0 lub 4,0 mg/kg)^[36].

W przypadku dzieci i młodzieży rutynowe zniesienie blokady wymaga dawki 2,0 mg/kg. Nie zaleca się stosowania sugammadeksu w celu natychmiastowego odwrócenia blokady w tej grupie wiekowej^[36].

• Bridion (Organon) – roztwór sugammadeksu w postaci soli sodowej^[36].