Receptor 5-HT2B

Receptor 5-hydroksytryptaminy 2B (5-HT_2B), receptor serotoniny 2B – białko kodowane u ludzi przez gen HTR2B^[1][2]. 5-HT_2B należy do rodziny receptorów 5-HT₂, które wiążą się z serotoniną (5-hydroksytryptaminą, 5-HT). Podobnie jak wszystkie receptory 5-HT₂, receptor 5-HT_2B jest sprzężony z białkiem G_q/G_11,, odpowiedzialnym za dalszą transdukcję wyjściowego sygnału, co końcowo prowadzi do aktywacji fosfolipazy C.

Odkryty po raz pierwszy w szczurzym żołądku, receptor 5-HT_2B był początkowo trudny do opisania ze względu na jego strukturalne podobieństwo do innych receptorów 5-HT₂, zwłaszcza 5-HT_2C^[3]. Receptory 5-HT_2C (którego podtypem jest receptor 5-HT_2B) pośredniczą w wielu ośrodkowych i obwodowych fizjologicznych funkcjach serotoniny, która wpływa na układ sercowo-naczyniowy poprzez skurcz naczyń krwionośnych oraz poprzez zmianę kształtu płytek krwi. Serotonina wpływa też na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) poprzez sensytyzację na bodźce czuciowe oraz pośredniczy w niektórych efektach halucynogennych pochodnych amfetaminy. Receptor 5-HT_2B znajduje się w kilku obszarach OUN, w tym w polu podwzgórzowym grzbietowym, korze czołowej, przyśrodkowym ciele migdałowatym, a także oponach mózgowych^[4]. Jednak jego najważniejszą rolą jest działanie w obwodowym układzie nerwowym (PNS), gdzie utrzymuje żywotność i wydajność płatków zastawek serca^[5].

Inhibicja wychwytu serotoniny i dopaminy, skutki behawioralne^[6].

Receptory 5-HT_2B regulują uwalnianie serotoniny za pośrednictwem transportera serotoniny (5-HTT) i są ważne zarówno dla normalnej fizjologicznej regulacji poziomu serotoniny w osoczu krwi^[7], jak i przy gwałtownym uwalnianiu serotoniny powodowanym przez substancje psychoaktywne takie jak MDMA^[6]. Aktywacja receptora 5-HT_2B wydaje się chronić przed rozwojem zespołu serotoninowego w następstwie podwyższonego zewnątrzkomórkowego poziomu serotoniny^[8], pomimo jego roli w modulowaniu uwalniania serotoniny.

Zwężenie naczyń płucnych^[9].

Receptor 5-HT_2B reguluje budowę i funkcje serca, jak wykazano na podstawie nieprawidłowego rozwoju serca obserwowanego u myszy pozbawionych receptora 5-HT_2B^[10]. Nadmierna stymulacja tego receptora powoduje patologiczną proliferację fibroblastów zastawki serca^[11], co prowadzi do występowania wad zastawkowych^[12][13]. Receptory te ulegają również nadekspresji w ludzkim niewydolnym sercu. Natomiast odkryto, że antagonisty receptorów 5- HT_2B zapobiegają patologicznemu przerostowi serca wywołanemu zarówno angiotensyną II, jak i agonistami beta-adrenergicznymi u myszy^[14][15][16].

Niektóre badania wykazały znaczącą zależność pomiędzy agonizmem receptora 5-HT_2B a występowaniem polekowej wady serca^[17][18][19]. Skandal Fen-Phen z lat 80. i 90. ujawnił kardiotoksyczne działanie agonizmu receptora 5-HT_2B^[20]. Obecnie agonizm receptora 5-HT_2B jest uważany za podstawę do wstrzymania badań klinicznych nad badanym związkiem^[21].

Strukturę receptora 5-HT_2B ustalono za pomocą kardiotoksycznego kompleksu ergotaminy. Do roku 2009 odkryto kilka wysoce selektywnych ligandów receptora 5-HT_2B, chociaż znanych jest wiele silnych nieselektywnych związków, zwłaszcza wykazujących jednocześnie powinowactwo do receptora 5-HT_2C. Badania w tej dziedzinie są ograniczone ze względu na kardiotoksyczność agonistów 5-HT_2B i brak jasnego zastosowania terapeutycznego antagonistów 5-HT_2B, jednak nadal istnieje zapotrzebowanie na selektywne ligandy do badań naukowych^{[potrzebny przypis]}.

Selektywni

• BW-723C86^[22] – prawie pełny agonista o znacznej selektywności. Wykazuje działanie przeciwlękowe in vivo^[23]
• Ro60-0175^[22] – selektywny w stosunku do 5-HT_2A, silny agonista także w stosunku do 5-HT_2B/C
• VER-3323 – selektywny dla 5-HT_2B/C, jak i do 5-HT_2A
• α-metylo-5-HT – umiarkowanie selektywny w stosunku do 5-HT_2A/C
• 6-APB
• LY-266097 – stronniczy częściowy agonista na korzyść białka G_q, brak rekrutacji β-arestyny 2^[24]

Nieselektywni

• Guanfacyna – agonista α_2A, ale w stężeniach terapeutycznych wykazuje działanie agonistyczne wobec 5-HT_2B^[25].
• MDMA^[26]
• MDA^[26]
• 2,5-dimetoksy-4-amyloamfetamina^[27]
• Pergolid^[28]
• Kabergolina
• Norfenfluramina^[22]
• Chlorfentermina
• Aminoreks
• Bromo-DragonFLY
• DMT
• 5-MeO-DMT
• LSD – o porównywalnym powinowactwie do ludzkich sklonowanych receptorów 5-HT_2B i 5-HT_2A^[29]
• Psylocyna^[29]
• Ksylometazolina
• Oksymetazolina
• Chinidyna
• Ropinirol
• Fenoldopam
• Lorkaseryna
• Metylergonowina
• Ergotamina
• Ergometryna

• Agomelatyna – głównie agonista receptorów MT₁/MT₂ dla melatoniny, wykazująca mniejszy antagonizm wobec 5-HT_2B oraz 5-HT_2C^[30]
• Amisulpryd
• Aripiprazol
• Kariprazyna^[31]
• Klozapina
• Cyproheptadyna
• 1-(3-Chlorofenylo)piperazyna (u ludzi)
• Sarpogrelat – mieszany antagonista wobec 5-HT_2A/B
• Lizuryd – agonista dopaminy z klasy ergoliny, który jest również antagonistą 5-HT_2B^[32] i podwójny agonistą 5-HT_2A/C^[33]
• Tegaserod – głównie agonista 5-HT₄, ale także antagonista 5-HT_2B^[34]
• RS-127,445^[35] – wysokie powinowactwo; podtyp selektywny (1000×), selektywny w stosunku do co najmniej ośmiu innych typów 5-HTR; biodostępny doustnie
• Metadoksyna – antagonista 5-HT_2B i modulator aktywności GABA^[36]
• SDZ SER-082 – mieszany antagonista 5-HT_2B/C
• Prometazyna^[37]
• EGIS-7625 – wysoka selektywność względem 5-HT_2A^[38]
• PRX-08066
• SB-200,646
• SB-204,741
• SB-206,553 – mieszany antagonista 5-HT_2B/C i PAM na α7 nAChR^[39]
• SB-215,505^[40]
• SB-228,357
• Terguryd – w podaniu doustnym, znaczny agonista receptora 5-HT_2A oraz 5-HT_2B
• LY-266,097
• LY-272,015

Antagonisty 5-HT_2B byli wcześniej rozważani w leczeniu migrenowych bólów głowy, a lek RS-127,445 był testowany na ludziach do fazy I dla tego wskazania, ale jego badania nie były kontynuowane^[41]. Nowsze badania skupiły się na możliwym zastosowaniu antagonistów 5-HT_2B w leczeniu przewlekłych chorób serca^[42][43]. Badania potwierdzają, że receptory serotoninowe 5-HT_2B wpływają na regenerację wątroby^[44]. Antagonizm 5-HT_2B może osłabiać fibrogenezę i poprawiać czynność wątroby w modelach choroby, w których zwłóknienie jest wcześniej rozpoznane i ma postępujący charakter.

• Receptory serotoninowe