Procarbazina

Procarbazina
Nome IUPAC
	N-isopropil-4-[(2-metilidrazino)metil]benzammide
Nomi alternativi
	Ibenzmethyzin Hydrochloride; Procarbazina, hidrocloruro; procarbazine hydrochloride
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C12H19N3O
Massa molecolare (u)	221.299 g·mol-1
Numero CAS	671-16-9
Numero EINECS	211-582-2
Codice ATC	L01XB01
PubChem	4915
DrugBank	DBDB01168
SMILES	CC(C)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)CNNC
Proprietà chimico-fisiche
Temperatura di fusione	°C
Temperatura di ebollizione	°C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	Antitumorale
Modalità di; somministrazione	Orale (capsule gelatinose) e E. V..
Dati farmacocinetici
Metabolismo	epatico e renale
Emivita	10 minuti
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
	pericolo
Frasi H	302 - 341 - 350 - 360
Consigli P	201 - 281 - 308+313

La procarbazina è un farmaco chemioterapico di tipo alchilante, usato principalmente nel linfoma di Hodgkin^[2] e certi tipi di tumori cerebrali come il glioblastoma multiforme. Agisce formando un legame covalente con il DNA impedendo così la duplicazione e crescita delle cellule cancerose e non.

Viene metabolizzato ed attivato nel fegato ed è noto avere la capacità di inibire la monoamino-ossidasi IMAO, aumentando così gli effetti dei farmaci simpaticomimetici, degli antidepressivi triciclici e della tiramina. La procarbazina può anche causare una reazione disulfiram-simile con l'assunzione concomitante di alcool. Con l'uso di procarbazina, può aumentare il rischio di insorgenza di alcune leucemie, specie quando associato a vincristina e prednisone^{[senza fonte]}

È commercializzato con i nomi di: Matulane (USA)^[3], Natulan (Canada e Italia),^[4] Indicarb (India).^[5]

Storia

In Italia

In Italia il farmaco è in commercio fin dal settembre 1967;^[6] ed è commercializzato dalla: Sigma-tau, Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A..

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

L'assorbimento è rapido e completo. Il farmaco attraversa la BEE, inoltre la distribuzione nel LCR è in equilibrio con la concentrazione serica.

Metabolismo ed eliminazione

Il farmaco viene metabolizzato a livello epatico e renale, possiede un'emivita di circa 1 ora, con un tempo di raggiungimento del picco massimo (Tmax) di 1 ora.

L'escrezione è urinaria e respiratoria; meno del 5% del farmaco viene espulso in forma immodificata mentre oltre il 70% viene ossidato sotto forma di un metabolita, l'acido N-isopropiltereftalamico, mentre metano e CO₂ sono eliminati attraverso le vie respiratorie.

Farmacodinamica

Il suo meccanismo d'azione non è perfettamente conosciuto: si è a conoscenza che il suo metabolita, l'azo-procarbazine, produce il H₂O₂ (perossido d'idrogeno) che causa la rottura delle catene di DNA. Come tutti i farmaci alchilanti produce un danno diretto sul DNA e RNA sopprimendo la mitosi e le conseguenti attività metaboliche.

Usi clinici

In label

Le indicazioni approvate per la procarbazina sono:

Off-label

Trattamento dei linfomi non Hodgkin e dei tumori cerebrali. viene anche usata in alcuni regimi di trattamento della porpora trombocitopenica idiopatica, producendo lunghi periodi di remissione anche se in molti casi la malattia è troppo aggressiva per giustificare il trattamento.^[7]^[8]

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato in caso di: ipersensibilità, aplasia midollare preesistente, ingestione di alcool e gravidanza.

Effetti collaterali

In alcuni pazienti quando associato ad alcool può determinare una reazione disulfiran simile. Esso può inibire il citocromo CYP 450 ed incrementa gli effetti di barbiturici, fenotiazine e narcotici. Inoltre possiede attività di tipo IMAO e non deve essere assunto per questo motivo con i farmaci antidepressivi e farmaci antiemicranici. Può provocare emolisi con o senza la presenza di corpi di Heinz inclusi negli eritrociti. Altri effetti collaterali sono tossicità a livello del SNC, emorragia, infertilità, stomatite grave e diarrea grave causata da sospensione del trattamento. Il farmaco può causare inoltre tumori secondari, sono stati riportati in seguito all'uso leucemia acuta e tumori polmonari.

Dosi terapeutiche

Adulti: 2–4 mg/kg/die in singola dose o suddivise, da assumere per 7 giorni; quindi va incrementato a 4–6 mg/kg/die fino all'ottenimento della risposta mielosoppressiva.

In caso di insufficienza renale ed epatica il dosaggio va opportunamente ridotto.

La confezione in commercio in Italia è di 50 mg in capsule.

La dose orale può essere suddivisa in 2-3 dosi giornaliere.

Nella malattia di Hodgkin (secondo i protocolli MOPP/IC-MOPP) la dose è di 100 mg/m²/die per 14 giorni da ripetere ogni 4 settimane.^[9]
Neuroblastoma e medulloblastoma (uso off-label): la dose va da 100 a 200 mg/m²/die una volta al di.^[9]

In pediatria, l'anemia aplastica condiziona i regimi posologici, generalmente 1la dose è di 2.5 mg/kg/die ogni 4 giorni per 4 dosi.^[9]

Gravidanza e allattamento

Sono contrindicazioni assolute, perché dotato di noti effetti di tipo teratogeno e mutageno.

Avvertenze

Vanno evitati gli alimenti e/o bevande contenenti tiramina, come ad esempio i formaggi invecchiati/stagionati, essiccati o i salumi (e in generale gli insaccati), le fave o i baccelli di fave, la birra, il lievito, i crauti, la salsa di soia e i condimenti a base di soia.

Le formulazioni da somministrare vanno preparate e smaltite usando le precauzioni dei farmaci intesi come agenti pericolosi.

Le urine dei pazienti trattati con il farmaco devono essere maneggiate, per almeno 48 ore, con cura e trattate come rifiuti speciali.^[10]

Sovradosaggio

I segni dovuti al sovradosaggio sono: nausea e vomito seguiti da enterite, diarrea, ipotensione, tremore, convulsioni, coma. In questi casi è utile una lavanda gastrica oltre a somministrare una terapia reidratante.

Interazioni

Agonisti del recettore della Serotonina 5-HT1D come: naratriptan, eletriptan o frovatriptan.
Alcaloidi della Rauwolfia.
Alfa-/Beta-Agonisti come la fenilefrina.
Alfa1-agonisti
Alfa2-agonisti (oftalmici).
Altretamine.
Antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin).
Antidepressivi triciclici
Antiipertensivi.
Atomoxetine.
BCG.
Beta2-agonisti.
Bupropione.
Buspirone.
Carbamazepina.
Ciclobenzaprina.
Ciclobenzaprine.
Destrometorfano.
Destrometorfano.
Dexmetilfenidato.
Dexmetilfenidato.
Echinacea.
Etanolo
Gli inibitori delle COMT.
Glicosidi cardiaci come la digitale.
IMAO (MAO inibitori).
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina SSRI.
Leflunomide.
Levodopa.
Linezolid.
Litio.
Maprotilina.
Meperidina.
Metildopa.
Metilfenidato.
Mirtazapina
Natalizumab.
Oppioidi Anilidopiperidine come il fentanil.
Propossifene.
Sibutramina.
Tapentadolo
Tetrabenazine
Tetraidrozolina
Tramadol
Trastuzumab
Vaccini (Inattivati)
Vaccini (Vivi):
Cibo: vanno evitati cibi contenenti tiramina (vedi avvertenze)
Gli integratori contenenti caffeina, tirosina, triptofano, o fenilalanina.

Pubblicazioni

Sono più di 3.500 le pubblicazioni scientifiche censite su Pubmed _{al gennaio 2011}, di queste:

le Metanalisi sono n. 5;^[11]^[12]^[13]^[14]^[15]
la linea guida nessuna.

Note

^ Sigma Aldrich; rev. del 06.10.2011, riferita al cloridrato
^ MARQUEZ MEDINA, D. et al. Linfoma de Hodgkin con afectación ósea: comunicación de un caso y revisión de la literatura (en español). Oncología (Barc.) [online]. 2004, vol.27, n.3 [citado 2009-12-31], pp. 49-53. ISSN 0378-4835.
^ MATULANE(procarbazine hydrochloride), su matulane.com. URL consultato il 18 gennaio 2011.
^ Natulan, su torrinomedica.it. URL consultato il 18 gennaio 2011.
^ INDICARB limited, su hotfrog.in. URL consultato il 18 gennaio 2011.
^ Natulan, su torrinomedica.it. URL consultato il 18 gennaio 2011.
^ Maslovsky I, Volchek L, Blumental R, Ducach A, Lugassy G, Persistent paraneoplastic neurologic syndrome after successful therapy of Hodgkin's disease, in Eur. J. Haematol., vol. 66, n. 1, gennaio 2001, pp. 63–5, PMID 11168510.
^ Figueroa M, Gehlsen J, Hammond D, et al., Combination chemotherapy in refractory immune thrombocytopenic purpura, in N. Engl. J. Med., vol. 328, n. 17, aprile 1993, pp. 1226–9, DOI:10.1056/NEJM199304293281703, PMID 8464433.
^ ^a ^b ^c (EN) Procarbazine: Drug Information Provided by Lexi-Comp: Merck Manual Professional, su merckmanuals.com (archiviato dall'url originale l'11 gennaio 2011).
^ (FR) Floch M, [Handling of antimitotic agents. Precautions to be taken], in Soins, n. 457-458, luglio 1985, pp. 9–11, PMID 3851567.
^ Aydin B, Patil M, Bekele N, Wolff JE, Vincristine in high-grade glioma, in Anticancer Res., vol. 30, n. 6, giugno 2010, pp. 2303–10, PMID 20651384.
^ Moser EC, Noordijk EM, van Glabbeke M, et al., Long-term efficacy of the CHVmP/BV regimen used for aggressive non-Hodgkin's lymphoma in three randomised EORTC trials, in Eur. J. Cancer, vol. 40, n. 4, marzo 2004, pp. 474–80, DOI:10.1016/j.ejca.2003.11.003, PMID 14962711.
^ Atra A, Higgs E, Capra M, et al., ChlVPP chemotherapy in children with stage IV Hodgkin's disease: results of the UKCCSG HD 8201 and HD 9201 studies, in Br. J. Haematol., vol. 119, n. 3, dicembre 2002, pp. 647–51, PMID 12437639.
^ Schellong G, Brämswig JH, Hörnig-Franz I, Schwarze EW, Pötter R, Wannenmacher M, Hodgkin's disease in children: combined modality treatment for stages IA, IB, and IIA. Results in 356 patients of the German/Austrian Pediatric Study Group, in Ann. Oncol., 5 Suppl 2, 1994, pp. 113–5, PMID 8204510.
^ Desch CE, Lasala MR, Smith TJ, Hillner BE, The optimal timing of autologous bone marrow transplantation in Hodgkin's disease patients after a chemotherapy relapse, in J. Clin. Oncol., vol. 10, n. 2, febbraio 1992, pp. 200–9, PMID 1531067.

Bibliografia

Sean C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference, 35th Edition: Book and CD-ROM Package, Pharmaceutical Press, ISBN 0-85369-704-3.
Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia, 11ª ed., McGraw Hill, 2006, ISBN 0-07-142280-3.
Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.

Voci correlate

Altri progetti

Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Procarbazina

Collegamenti esterni

Medline Plus Drug Information, su nlm.nih.gov.
MOPP Treatment Regimen, su lymphomainfo.net.
PCV Information, su virtualtrials.com.
Procarbazine - Merck Manual, su merck.com.
RX Listing for Matulane, su rxlist.com. URL consultato il 18 gennaio 2011 (archiviato dall'url originale il 22 maggio 2006).

Portale Chimica

Portale Medicina

[1] Sigma Aldrich; rev. del 06.10.2011, riferita al cloridrato

[2] MARQUEZ MEDINA, D. et al. Linfoma de Hodgkin con afectación ósea: comunicación de un caso y revisión de la literatura (en español). Oncología (Barc.) [online]. 2004, vol.27, n.3 [citado 2009-12-31], pp. 49-53. ISSN 0378-4835.

[3] MATULANE(procarbazine hydrochloride), su matulane.com. URL consultato il 18 gennaio 2011.

[4] Natulan, su torrinomedica.it. URL consultato il 18 gennaio 2011.

[5] INDICARB limited, su hotfrog.in. URL consultato il 18 gennaio 2011.

[6] Natulan, su torrinomedica.it. URL consultato il 18 gennaio 2011.

[pmid11168510-7] Maslovsky I, Volchek L, Blumental R, Ducach A, Lugassy G, Persistent paraneoplastic neurologic syndrome after successful therapy of Hodgkin's disease, in Eur. J. Haematol., vol. 66, n. 1, gennaio 2001, pp. 63–5, PMID 11168510.

[pmid8464433-8] Figueroa M, Gehlsen J, Hammond D, et al., Combination chemotherapy in refractory immune thrombocytopenic purpura, in N. Engl. J. Med., vol. 328, n. 17, aprile 1993, pp. 1226–9, DOI:10.1056/NEJM199304293281703, PMID 8464433.

[urlProcarbazine:_Drug_Information_Provided_by_Lexi-Comp:_Merck_Manual_Professional-9] (EN) Procarbazine: Drug Information Provided by Lexi-Comp: Merck Manual Professional, su merckmanuals.com (archiviato dall'url originale l'11 gennaio 2011).

[pmid3851567-10] (FR) Floch M, [Handling of antimitotic agents. Precautions to be taken], in Soins, n. 457-458, luglio 1985, pp. 9–11, PMID 3851567.

[pmid20651384-11] Aydin B, Patil M, Bekele N, Wolff JE, Vincristine in high-grade glioma, in Anticancer Res., vol. 30, n. 6, giugno 2010, pp. 2303–10, PMID 20651384.

[pmid14962711-12] Moser EC, Noordijk EM, van Glabbeke M, et al., Long-term efficacy of the CHVmP/BV regimen used for aggressive non-Hodgkin's lymphoma in three randomised EORTC trials, in Eur. J. Cancer, vol. 40, n. 4, marzo 2004, pp. 474–80, DOI:10.1016/j.ejca.2003.11.003, PMID 14962711.

[pmid12437639-13] Atra A, Higgs E, Capra M, et al., ChlVPP chemotherapy in children with stage IV Hodgkin's disease: results of the UKCCSG HD 8201 and HD 9201 studies, in Br. J. Haematol., vol. 119, n. 3, dicembre 2002, pp. 647–51, PMID 12437639.

[pmid8204510-14] Schellong G, Brämswig JH, Hörnig-Franz I, Schwarze EW, Pötter R, Wannenmacher M, Hodgkin's disease in children: combined modality treatment for stages IA, IB, and IIA. Results in 356 patients of the German/Austrian Pediatric Study Group, in Ann. Oncol., 5 Suppl 2, 1994, pp. 113–5, PMID 8204510.

[pmid1531067-15] Desch CE, Lasala MR, Smith TJ, Hillner BE, The optimal timing of autologous bone marrow transplantation in Hodgkin's disease patients after a chemotherapy relapse, in J. Clin. Oncol., vol. 10, n. 2, febbraio 1992, pp. 200–9, PMID 1531067.

[2]