Ophthalmoplegia progressiva externa

Die Ophthalmoplegia progressiva externa, auch als chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) bekannt, ist eine neuroophthalmologische Erkrankung. Ursache ist meist eine mitochondrial vererbte Störung (Mitochondriopathie), die zu einer über Jahre hinweg langsam zunehmenden Lähmung aller äußeren Augenmuskeln und des Lidhebers (Musculus levator palpebrae superioris) führt, wie beim MNGIE-Syndrom. Geht die Ophthalmoplegia progressiva externa mit weiteren Symptomen einher, so spricht man von der „Ophthalmoplegia plus“ („CPEO plus“).

Das Auftreten dieser Erkrankung ist in jedem Alter möglich. Je früher die Krankheit ausbricht, desto schwerer ist meist ihr Verlauf. Zentrale klinische Zeichen sind das Herabhängen eines oder beider Augenlider (Ptosis), sowie eine teils massive Bewegungseinschränkung der Augen. Doppelbilder treten häufig nicht auf, da die Lähmungen an beiden Augen fast symmetrisch ausgeprägt sind, und es deshalb nicht zu einem Schielen kommt. Auch Schmerzen gehören nicht zu diesem Krankheitsbild. Etwa 1 % aller Patienten mit Ptosis weisen eine CPEO auf.^[1]

Im Unterschied zu zentralen Blicklähmungen sind alle okulomotorischen Hirnstammfunktionen wie Sakkaden, Optokinetik und der vestibulookuläre Reflex intakt, jedoch wegen der starken Lähmungen verlangsamt.

Bei der „Ophthalmoplegia plus“ (CPEOplus) kommen des Weiteren muskuläre Schwächen (besonders in den körpernahen Teilen der Extremitäten, im Gesicht und an der Schluckmuskulatur), Reizleitungsstörungen des Herzens sowie Endokrinopathien die sich als Diabetes mellitus, Kleinwuchs oder verzögerter Pubertät äußern, vor. Es können sich auch eine axonale Polyneuropathie, Demenz, Pigmentretinopathie und Ataxie zeigen. Der Übergang zum Kearns-Sayre-Syndrom ist fließend. KSS bezieht sich auf eine Kombination aus CPEO und pigmentierter Retinopathie bei einem Krankheitsbeginn vor der Vollendung des etwa 20. Lebensjahres.^[2]

Bei der „Ophthalmoplegia plus“ finden sich in etwa 50 % der Fälle sporadische genetisch bedingte Erkrankungen mit singulären, ca. 2–8 kb großen mtDNA-Deletionen oder sehr selten Duplikationen. In seltenen Fällen zeigen sich maternal vererbte Punktmutationen der mtDNA (am häufigsten die Mutation A3243G). Darüber hinaus treten auch autosomale Erbgänge (autosomal-dominante CPEO/adPEO), selten auch autosomal-rezessive Fälle im Rahmen nukleärer Genveränderungen auf, die zu multiplen mtDNA-Deletionen führen. Ursächlich für diese Deletionen sind eine Vielzahl verschiedene Mutationen, die die Reparatur, Replikation und Erhalt der mitochondrialen DNA bzw. der gesamten Mitochondrien beeinträchtigen, darunter Genen für Polymerase 1 und 2, (POLG1 und POLG2), Helicase (PEO), mitochondriale Bausteine (deoxyguanin kinase, DGUOK), mitochondriale Proteinkontrolle (Paraplegin, SPG7), mitochondriale Bausteine (RRM2B), mitochondrialer Austausch von ATP (SLC25A4) oder mitochondriale t-RNA (MT-TL1) oder auch an der mitochondrialen Fusion und Spaltung (OPA1).^{[3][4][5][6][7][8]}

In seltenen Fällen zeigen sich maternal vererbte Punktmutationen der mitochondrialen DNA mtDNA (am häufigsten die Mutation A3243G). Diese Mutation ist auch assoziiert mit MELAS.^[9] Dort ist das Krankheitsbild jedoch verschieden. Darüber hinaus treten auch bei CPEO autosomale Erbgänge (autosomal-dominante CPEO/adPEO), selten auch autosomal-rezessive Fälle im Rahmen nukleärer Genveränderungen auf, die zu multiplen mtDNA-Deletionen führen.

Neben der allgemein bei mitochondrialen Erkrankungen empfohlen Diagnostik wie Creatin-Kinase, Lactatdehydrogenase, Ruhe-Laktat und Pyruvat im Blutserum, einem neurologischer Untersuchungs-Status, dem Ausschluss eines pathologischen Laktatanstieges mittels Ergometrie und der Elektromyographie, sowie Muskelbiopsie und molekulargenetische Diagnostik, werden bei der Ophthalmoplegia progressiva externa zusätzlich ein Schilddrüsenhormon- und -antikörperstatus und die Elektroneurographie empfohlen. Gleichwohl sind die oben beschriebenen klinischen Zeichen der CPEO bereits so charakteristisch, dass auch ohne technischen Hilfsmittel eine relativ gesicherte Diagnose möglich ist.^[10] Mittels Sequenzierung der mitochondrialen DNA kann hier die Mutation identifiziert werden.

Mögliche Differentialdiagnosen der CPEO sind Myasthenie, Blicklähmungen, Okulomotoriusparese (N.III-Parese), Hirnstammläsionen (dabei sind nicht alle Arten der Augenbewegungen gleich betroffen), senile Ptosis oder Fibrosesyndrom.

Eine Heilung dieser Erkrankung ist nicht möglich. Derzeit wird eine Studie mit 15 Patienten in Cambridge/ England durchgeführt (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03432871). Deren Ziel ist die Verbesserung der mitochondrialen Dynamik, die bei dieser Erkrankung betroffen ist.^[11]

Symptomatisch kann derzeit die Ptosis jedoch plastischchirurgisch (z. B. einer Frontalissuspension mit Silikon) behandelt werden.^[12] Eine operative Behandlung der Ptosis ist von Vorteil, da nur ein schlechter Lidschluss besteht und die Hornhaut austrocknen könnte (Expositionskeratopathie). Sollten Doppelbilder bestehen, sind eine Prismenbrille oder eine Schieloperation mögliche Lösungsansätze. Bei Herzrhythmusstörungen kann ein Herzschrittmacher eine Option sein.

Insbesondere in Fällen, in denen ein primärer Coenzym-Q10-Mangel nachgewiesen werden konnte, ist ein Therapieversuch mit 50 – 300 mg Coenzym Q10 täglich zu diskutieren. Ziel der Behandlung ist es in diesem Fall, die Defekte in der Atmungskette zu umgehen und so eine maximale ATP-Produktion zu gewährleisten. Studienergebnisse ohne Übereinstimmung: Reduzierter Laktatspiegel hat jedoch keine klinische Relevanz. Gemeinsam ist vielen mitochondrial bedingten Erkrankungen, dass sie zu einer Zunahme von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in den Mitochondrien führt, die diese weiter schädigen und zu fortschreitender Dysfunktionalität führen.^[13]

Mitochondrial gerichtete Antioxidantien werden bereits in der Behandlung der Leberschen Hereditären Optikusneuropathie (LHON) eingesetzt.^[14]

In Therapieversuchen werden Idebenon, Riboflavin, Kreatin-Monohydrat und L-Carnitin probatorisch eingesetzt.

• Hagemoser-Weinstein-Bresnick-Syndrom

• S1-Leitlinie Mitochondriale Erkrankungen. In: AWMF online
• National Library of Health: Progressive external ophthalmoplegia

1. ↑ Pfeiffer MJ: Chronic Progressive External Ophthalmoplegia Ptosis: Problems with Diagnostics and Treatment. In: Klin Monatsbl Augenheilkd. Band 235, Nr. 1, Januar 2018, S. 31–33, doi:10.1055/s-0043-124370. 
2. ↑ Yamashita S et al.: Genotype and phenotype analyses in 136 patients with single large-scale mitochondrial DNA deletions. In: J Hum Genet. Band 53, Nr. 7, Januar 2018, S. 598–606, doi:10.1007/s10038-008-0289-8, PMID 18414780. 
3. ↑ Milone M et al.: Polymerase gamma 1 mutations: Clinical Correlations. In: Neurologist. Band 16, Nr. 2, März 2010, S. 84–91, doi:10.1097/NRL.0b013e3181c78a89, PMID 20220442. 
4. ↑ Milone M et al.: POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction. In: Neurology. Band 77, Nr. 20, 15. November 2011, S. 84–91, doi:10.1212/WNL.0b013e318238863a, PMID 22084276. 
5. ↑ Pitceathly RD et al.: Adults with RRM2B-related mitochondrial disease have distinct clinical and molecular characteristics. In: Brain. Band 135, Nr. 11, November 2012, S. 3392-403, doi:10.1093/brain/aws231, PMID 23107649. 
6. ↑ Ronchi D et al.: Next-generation sequencing reveals DGUOK mutations in adult patients with mitochondrial DNA multiple deletions. In: Brain. Band 137, Nr. 5, Mai 2014, S. 1323-36, doi:10.1093/brain/aws258, PMID 23043144. 
7. ↑ Pfeffer G et al.: Mutations in the SPG7 gene cause chronic progressive external ophthalmoplegia through disordered mitochondrial DNA maintenance. In: Brain. Band 137, Nr. 5, Mai 2014, S. 1323-36, doi:10.1093/brain/awu060, PMID 24727571. 
8. ↑ Carelli V et al.: Syndromic parkinsonism and dementia associated with OPA1 missense mutations. In: Ann. Neurol. Band 78, Nr. 1, Juli 2015, S. 21–38, doi:10.1002/ana.24410, PMID 25820230. 
9. ↑ Mariotti C et al.: Genotype to phenotype correlations in mitochondrial encephalomyopathies associated with the A3243G mutation of mitochondrial DNA. In: J Neurol. Band 242, Nr. 5, Mai 1995, S. 304-12, PMID 7643139. 
10. ↑ Herbert Kaufmann (Hrsg.): Strabismus. Unter Mitarbeit von Wilfried de Decker u. a. Enke, Stuttgart 1986, ISBN 3-432-95391-7, S. 394.
11. ↑ Nicotinamide Riboside and Mitochondrial Biogenesis, ClinicalTrials.gov, abgerufen am 23. Oktober 2018
12. ↑ Pedro Enrique Jiménez Caballero, Monica Serviá Candela, Clara Isabel Cabeza Álvarez, Araceli Álvarez Tejerina: Chronic progressive external ophthalmoplegia: a report of 6 cases and a review of the literature. In: The Neurologist. Bd. 13, Nr. 1, 2007, ISSN 1074-7931, S. 33–36, PMID 17215725, doi:10.1097/01.nrl.0000252953.49721.f5.
13. ↑ Franco-Iborra S et al.: Mitochondrial Quality Control in Neurodegenerative Diseases: Focus on Parkinson's Disease and Huntington's Disease. In: Front. Neurosci. Band 12, Nr. 342, 23. Mai 2018, doi:10.3389/fnins.2018.00342, PMID 29875626. 
14. ↑ Finsterer J et al.: Mitochondrial disorders of the retinal ganglion cells and the optic nerve. In: Mitochondrion. Band 42, September 2018, S. 1–10, doi:10.1016/j.mito.2017.10.003, PMID 29054473. 

• Ophthalmoplegia progressiva externa. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
• Eintrag zu Ophthalmoplegie, chronische externe progressive, maternal-vererbte. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
• Karine Aure, Hélène Ogier de Baulny, Pascal Laforêt, Claude Jardel, Bruno Eymard, Anne Lombès: Chronic progressive ophthalmoplegia with large-scale mtDNA rearrangement: can we predict progression? In: Brain Bd. 130, Nr. 6, 2007, S. 1516–1524, PMID 17439982, doi:10.1093/brain/awm067.
• B. W. Smits, F. A. Hol, L. P. van den Heuvel, G. Drost, R. J. T. Rodenburg, H. J. ter Laak, B. G. M. van Engelen: Chronic progressive external ophthalmoplegia caused by an m.4267A > G mutation in the mitochondrial tRNAIle. In: Journal of Neurology. Bd. 254, Nr. 11, 2007, ISSN 0340-5354, S. 1614–1615, PMID 17965958, doi:10.1007/s00415-007-0608-6.
• Takaoki Kasahara, Mie Kubota, Taeko Miyauchi, Mizuho Ishiwata, Tadafumi Kato: A Marked Effect of Electroconvulsive Stimulation on Behavioral Aberration of Mice with Neuron-Specific Mitochondrial DNA Defects. In: PLoS One. Bd. 3, Nr. 3, 2008, e1877, PMID 18365022, doi:10.1371/journal.pone.0001877.