Methionin

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Strukturformel


Proteinogenes L-Methionin (oben) und unnatürliches D-Methionin (unten)
Allgemeines
Name Methionin
Andere Namen
  • (S)-(–)-Methionin
  • L-Methionin
  • (R)-(+)-Methionin
  • D-Methionin
  • (±)-Methionin
  • DL-Methionin
  • (RS)-Methionin
  • 2-Amino-4-methylmercaptobuttersäure
  • α-Amino-γ-methylmercaptobuttersäure
  • IUPAC: 2-Amino-4-(methylsulfanyl)butansäure (ohne Stereochemie)
  • Acimetion
  • Abkürzungen:
Summenformel C5H11NO2S
Kurzbeschreibung

farblose Kristalle[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 63-68-3 (L-Enantiomer)
  • 348-67-4 (D-Enantiomer)
  • 59-51-8 {DL-Methionin [Synonym: (±)-Methionin]}
PubChem 6137
DrugBank DB00134
Wikidata Q180341
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Eigenschaften
Molare Masse 149,21 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Dichte

1,34 g·cm−3[1]

Schmelzpunkt

280–281 °C (Zersetzung)[1]

pKS-Wert
  • pKCOOH: 2,28 (25 °C)[2]
  • pKNH2: 9,21 (25 °C)[2]
  • pI: 5,74[2][3]
Löslichkeit

mäßig in Wasser: 48 g·l−1 (20 °C)[4]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze[4]
Toxikologische Daten

36 g·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[5]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Methionin, abgekürzt Met oder M, ist in seiner natürlichen L-Form eine essentielle proteinogene, schwefelhaltige α-Aminosäure.

Eigenschaften

Neben Cystein ist Methionin die einzige schwefelhaltige proteinogene Aminosäure. Durch die Thioethergruppe ist es weniger reaktiv als Cystein, dessen Schwefelatom Teil einer Thiolgruppe (Mercaptogruppe) ist. Methionin liegt überwiegend als inneres Salz bzw. Zwitterion vor, dessen Bildung dadurch zu erklären ist, dass das Proton der Carboxygruppe an das freie Elektronenpaar des Stickstoffatoms der Aminogruppe wandert:

Zwitterion von L-Methionin (links) bzw. D-Methionin (rechts)

Im elektrischen Feld wandert Methionin am isoelektrischen Punkt, der bei pH 5,74 liegt, nicht, da es dann als Ganzes ungeladen ist. Bei diesem pH-Wert hat Methionin auch seine geringste Löslichkeit in Wasser.

Methionin ist im Stoffwechsel ein Lieferant von Methylgruppen (–CH3) z. B. für die Biosynthese von Cholin, Kreatin, Adrenalin, Carnitin, Nukleinsäuren, Histidin, Taurin und Glutathion (Transmethylierung). Die stoffwechselaktive Form von Methionin ist S-Adenosylmethionin.

Vorkommen

Methionin kommt in den Proteinen aller Lebewesen vor. Da der menschliche Organismus diese Aminosäure nicht selbst herstellen kann, ist er auf die Zufuhr mit der Nahrung angewiesen. Die folgenden Beispiele für den Gehalt an Methionin beziehen sich jeweils auf 100 g des Lebensmittels, zusätzlich ist der prozentuale Anteil am Gesamtprotein angegeben:[6]

Lebensmittel Gesamtprotein Methionin Anteil
Rindfleisch, roh 21,26 g 0 554 mg 2,6 %
Hähnchenbrustfilet, roh 21,23 g 0 552 mg 2,6 %
Lachs, roh 20,42 g 0 626 mg 3,1 %
Hühnerei 12,57 g 0 380 mg 3,0 %
Kuhmilch, 3,7 % Fett 0 3,28 g 0 0 82 mg 2,5 %
Sesamkörner 17,73 g 0 586 mg 3,3 %
Paranüsse 14,32 g 1008 mg 7,0 %
Walnüsse 15,23 g 0 236 mg 1,5 %
Weizen-Vollkornmehl 13,70 g 0 212 mg 1,5 %
Mais-Vollkornmehl 0 6,93 g 0 145 mg 2,1 %
Reis, ungeschält 0 7,94 g 0 179 mg 2,3 %
Buchweizen-Mehl 12,62 g 0 164 mg 1,3 %
Sojabohnen, getrocknet 36,49 g 0 547 mg 1,5 %
Erbsen, getrocknet 24,55 g 0 251 mg 1,0 %

Alle diese Nahrungsmittel enthalten praktisch ausschließlich chemisch gebundenes L-Methionin als Proteinbestandteil, jedoch kein freies L-Methionin.

Geschichte

Der amerikanische Bakteriologe und Immunologe John Howard Mueller musste 1922 feststellen, dass der Zusatz einer Mischung der bis dahin bekannten Aminosäuren zu Kolonien von Streptokokken (Streptococcus hemolyticus) nicht für deren Wachstum ausreichte.[7] Dies gelang hingegen unter Zusatz von Casein. Daher nahm Mueller an, dass Casein noch mindestens eine weitere Aminosäure enthalten müsse. Bei der sich anschließenden Untersuchung von Casein konnte Mueller dann erstmals Methionin isolieren.[8] Barger gab auch die korrekte Summenformel an.[9] Die Aufklärung der Strukturformel und die Synthese gelangen 1926 George Barger und seinem Assistenten Frederick Philip Coine [10], und Barger veröffentlichte 1931 mit Weichselbaum eine verbesserte Synthese.[11] Der Name Methionin, als Abkürzung für "γ-Methylthiol-α-amino-butyric acid", stammt von S. Odake (1925).[12]

Ein Syntheseverfahren im industriellen Maßstab für racemisches Methionin aus Acrolein, Methylmercaptan und Blausäure wurde ab 1946 von Werner Schwarze, Hans Wagner und Hermann Schulz bei der Degussa AG in den nach Konstanz ausgelagerten Forschungslaboratorien entwickelt. Mit der Synthese der Aminosäure wollte man einen Beitrag zum nach dem Zweiten Weltkrieg besonders bei Kriegsheimkehrern vorhandenen Eiweißmangel leisten (Hungerödeme). Die Ausgangsstoffe Blausäure und Acrolein wurden bei der Degussa produziert, und der Aufbau einer Versuchsanlage mit einer Produktion von 30 Tonnen pro Jahr dauerte nur ein Jahr. Das zur Degussa gehörige Chemiewerk Homburg brachte bald darauf das Methionin-haltige Medikament Thiomedon auf den Markt,[13] und ab 1953 folgte die Anwendung als Futterzusatzmittel in der Landwirtschaft (Legehennen).

Bedarf

Im Organismus dient Methionin unter anderem zur Herstellung der nichtessentiellen, ebenfalls schwefelhaltigen proteinogenen Aminosäure Cystein. Bei Abwesenheit von Cystein in der Nahrung liegt der mittlere Methionin-Bedarf von gesunden Erwachsenen bei täglich ungefähr 13 bis 16 mg pro Kilogramm Körpermasse. Die Tagesmenge, die für nahezu jeden gesunden Erwachsenen ausreicht (RDA), wird mit 21 mg pro Kilogramm Körpermasse abgeschätzt. Manchmal wird dieser Betrag auch als der Gesamtbedarf an schwefelhaltigen Aminosäuren bezeichnet. (Korrekterweise muss dann aber als Maßeinheit nicht Gramm sondern Mol gewählt werden, da sich die Molare Masse von Methionin und Cystein merklich unterscheiden.) In welchem Umfang Cystein Methionin ersetzen kann, ist beim Menschen noch nicht ausreichend geklärt und scheint versuchsabhängig zu sein. Die Angaben für den mittleren Bedarf an Methionin, wenn die Nahrung einen Überschuss an Cystein enthält, schwanken für gesunde Erwachsene zwischen 5 und 13 mg pro Kilogramm Körpermasse.[14][15]

Biochemie

Funktionen, Rückgewinnung

Methionin kann vom Menschen und vielen Tieren nicht synthetisiert werden, sondern muss mit der Nahrung aufgenommen werden. Im Rahmen der Translation wird aufgrund des einheitlichen Startcodons AUG die Proteinbiosynthese immer mit Methionin gestartet, das somit die erste Aminosäure am N-Terminus in jedem entstehenden Protein aller lebenden Zellen ist. Später wird das erste Methionin aber häufig abgetrennt oder modifiziert, z. B. durch Acetylierung oder Formylierung (vorwiegend bei Bakterien) der Aminogruppe.

Nicht für die Proteinbiosynthese benötigtes Methionin kann durch Verknüpfung mit ATP zu S-Adenosylmethionin (SAM) umgesetzt werden, einem wichtigen Methylgruppen-Donor in den meisten Organismen. Nach Abgabe der Methylgruppe entsteht S-Adenosylhomocystein (SAH), das schließlich zu Homocystein umgewandelt und woraus Methionin wieder zurückgewonnen wird.

SAM und damit auch Methionin ist weiterhin Ausgangsmaterial für die Synthese der Polyamine, jedoch kann Methionin aus dem dabei entstehenden Nebenprodukt Methylthioadenosin zurückgewonnen werden – der so genannte Methionin-Salvage-Stoffwechselweg.[16]

Abbau überschüssigen Methionins

Methionin wird nur dann unwiderruflich abgebaut, wenn ein Überschuss besteht. In dem Fall können zwei mögliche Stoffwechselwege aktiviert werden:

  1. Umbau zu Cystein über SAM und Homocystein – der Abbau überschüssigen Cysteins zu Sulfat und Taurin ist gut untersucht;
  2. Abbau auch über Transaminierung – dabei kehrt sich das Gleichgewicht in der letzten Reaktion des Methionin-Salvage-Wegs um und aus Methionin entsteht 5′-Methylthio-3-ketobutanoat (MOB), das mithilfe der Enzymkomplexe Verzweigte-Ketosäuren-Dehydrogenase und Kurzketten-Acyl-CoA-Dehydrogenase zu Methylthiopropionyl-CoA weiterverarbeitet wird, woraus Methanthiol entsteht, das teilweise als CO2 und Sulfat ausgeschieden und teilweise in der Leber im THF-Zyklus verwendet wird.[16]

Dieses Sicherheitsventil bei Schwefelüberschuss kann natürlich nur bis zu einer gewissen Grenze ohne Nebenwirkungen funktionieren. Ältere Studien zeigten Azidose bei frisch entwöhnten Ratten (600 mg Methionin/Tag); hepatisches Koma bei Hunden, bei denen gleichzeitig erhöhte Ammoniumwert vorlagen; und sogar Tod bei Schafen, die große Mengen des Racemats in ihren Kaumagen erhielten (24 g/Tag).[17][18][19]

Aufgrund der Vermutung, ein erhöhter Spiegel von SAM könnte eine erhöhte Rate der DNA-Methylierung verursachen, untersuchten Amaral und andere, ob Ratten bei erhöhter Methioninzufuhr (2 % in der Diät über sechs Wochen) unstabile DNA oder Methylierung des p53-Gens aufwiesen, fanden jedoch keinen dieser Effekte. Auf der anderen Seite füllte die Diät einen erniedrigten Level an Glutathion in den Nieren wieder auf, der zuvor künstlich verursacht worden war. Dies zeigt, dass überschüssiges Methionin zunächst dem Cysteinpool zugutekommt, bevor Sulfat ausgeschieden wird.[20]

Chemische Synthese

Die industrielle Synthese von racemischem Methionin (Gemisch aus je 50 % L-Methionin und D-Methionin) geht von petrochemischen Rohstoffen aus, insbesondere Propen, Schwefel, Methan und Ammoniak. Nach gängigen Verfahren werden so die Zwischenprodukte Methylmercaptan 1 Acrolein 2 und Blausäure dargestellt. Die Michael-Addition von Methylmercaptan 1 an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung des Acroleins 2 liefert dann das Zwischenprodukt 3-Methylmercaptopropionaldehyd 3.[21] Anschließend wird dieser Aldehyd 3 mit Ammoniak, Kohlendioxid und Blausäure (oder Hirschhornsalz und Natriumcyanid) in ein Hydantoin-Derivat 4 umgewandelt, dessen basische Hydrolyse zu einem Alkalisalz des Methionins führt. Durch Neutralisation mit einer Säure (Kohlendioxid oder Schwefelsäure) erhält man racemisches Methionin 5:[22][23]

Zur Racematspaltung wird racemisches Methionin am Stickstoffatom acetyliert. Das racemische N-Acetyl-methionin [1:1-Gemisch aus (S)-6 und (R)-6] wird mit dem enantioselektiven Enzym L-Acylase behandelt, dabei wird das natürliche L-Methionin (S)-5 unter Abspaltung von Essigsäure/Acetat gebildet, während die D-Form des N-Acetyl-methionins [(R)-6] unverändert bleibt:[22]

Anschließend wird L-Methionin abgetrennt. Das D-N-Acetyl-methionin [(R)-6] wird mit Essigsäureanhydrid racemisiert und recycliert.

Medizinische Verwendung

Bei der Verstoffwechselung von überschüssigem Methionin wird der in der Substanz enthaltene Schwefel zu Schwefelsäure oxidiert und über die Nieren ausgeschieden, wodurch der Harn angesäuert wird. Der Mechanismus der Harnansäuerung kann bei einigen Erkrankungen die Heilung unterstützen. Therapeutisch wird L-Methionin verwendet zur:

In der Diagnostik wird es in Form von 11C-S-Methyl-L-Methionin als Radiopharmakon zur Darstellung von Hirntumoren bei der Positronen-Emissions-Tomographie benutzt.

Anwendung in der Tierernährung

DL-Methionin (also das Racemat) wird zur Supplementierung (Ergänzung) von Futtermitteln eingesetzt. Dabei wird der Nährwert von Futtermitteln für Hühner durch geringe Zusätze von DL-Methionin gesteigert. Dies ist dann von besonderem wirtschaftlichen Nutzen, wenn die natürlichen Futtermittel-Bestandteile einen mangelhaften Gehalt an schwefelhaltigen Aminosäuren (Cystein/Cystin und Methionin) besitzen. Die mit weitem Abstand größten Mengen des synthetisch gewonnenen Methionins (> 400.000 t pro Jahr) werden für diesen Zweck eingesetzt.[25] Größter Hersteller ist Evonik (früher Degussa) mit einer Kapazität von 580.000 t pro Jahr.

Anwendung in der Chemie

Durch Erhitzen von Methionin mit wässriger Iodwasserstoffsäure wird die Methylgruppe des Methionins abgespalten. Beim Eindampfen entsteht unter Wasserabspaltung als Cyclisierungsprodukt das Hydroiodid von Homocystein-Thiolacton.[26]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c Eintrag zu Methionin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
  2. ↑ a b c F. A. Carey: Organic Chemistry, 5th edition, The McGraw Companies 2001, S. 1059, Link
  3. ↑ Bernd Hoppe und Jürgen Martens: Aminosäuren – Herstellung und Gewinnung. In: Chemie in unserer Zeit. (1984), Bd. 18, S. 73–86; doi:10.1002/ciuz.19840180302.
  4. ↑ a b c d Datenblatt Methionin bei Merck
  5. ↑ Eintrag in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar).
  6. ↑ Nährstoffdatenbank des US-Landwirtschaftsministeriums, 22. Ausgabe.
  7. ↑ S. Hansen: Die Entdeckung der proteinogenen Aminosäuren von 1805 in Paris bis 1935 in Illinois. Berlin 2015.
  8. ↑ J. H. Mueller, A new sulphur-containing amino acid isolated from casein., Proc Soc Exp Biol Med, Band 19, S. 161ff (1922).
  9. ↑ A. M. Pappenheimer, John Howard Mueller, Biographical Memoirs National Academy, 1987, S. 309.
  10. ↑ G. Barger und F. P. Coine: The amino-acid methionine; constitution and synthesis, Biochem J, Band 22, S. 1417ff (1928).
  11. ↑ Barger, Weichselbaum, Biochem. J., Band 25, 1931, S. 997.
  12. ↑ S. Odake, Biochem. Z., Band 161, 1925, 446–455.
  13. ↑ Methionin- eine Erfolgsgeschichte, Evonik Industries.
  14. ↑ N. K. Fukagawa: Sparing of methionine requirements: evaluation of human data takes sulfur amino acids beyond protein. In: J. Nutr. 136(6 Suppl); June 2006: S. 1676S–1681S; PMID 16702339.
  15. ↑ R. O. Ball, G. Courtney-Martin, P. B. Pencharz: The in vivo sparing of methionine by cysteine in sulfur amino acid requirements in animal models and adult humans. In: J. Nutr. 136(6 Suppl); June 2006: S. 1682S–1693S; PMID 16702340.
  16. ↑ a b Toohey JI: Vitamin B12 and methionine synthesis: a critical review. Is nature's most beautiful cofactor misunderstood? In: Biofactors. 26. Jahrgang, Nr. 1, 2006, S. 45–57, PMID 16614482.
  17. ↑ Wamberg S, Engel K, Kildeberg P: Methionine-induced acidosis in the weanling rat. In: Acta Physiol Scand. 129. Jahrgang, Nr. 4, April 1987, S. 575–583, PMID 3591380.
  18. ↑ Merino GE, Jetzer T, Doizaki WM, Najarian JS: Methionine-induced hepatic coma in dogs. In: The American Journal of Surgery. 130. Jahrgang, Nr. 1, Juli 1975, S. 41–46, PMID 1155716.
  19. ↑ Doyle PT, Adams NR: Toxic effects of large amounts of DL-methionine infused into the rumen of sheep. In: Aust. Vet. J. 56. Jahrgang, Nr. 7, Juli 1980, S. 331–4, PMID 7436940.
  20. ↑ C. L. Amaral, R. d. Bueno u. a.: The effects of dietary supplementation of methionine on genomic stability and p53 gene promoter methylation in rats. In: Mutation Research. Band 722, Nummer 1, Mai 2011, S. 78–83, doi:10.1016/j.mrgentox.2011.03.006. PMID 21447402.
  21. ↑ Hans-Dieter Jakubke, Hans Jeschkeit: Aminosäuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, S. 53, 1982, ISBN 3-527-25892-2.
  22. ↑ a b Bernd Hoppe, Jürgen Martens: Aminosäuren – Herstellung und Gewinnung, Chemie in unserer Zeit, 18. Jahrg. 1984, Nr. 3, S. 73–86, doi:10.1002/ciuz.19840180302.
  23. ↑ Hans Beyer und Wolfgang Walter: Organische Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart, 1984, S. 828, ISBN 3-7776-0406-2.
  24. ↑ S. Ebel und H. J. Roth (Herausgeber): Lexikon der Pharmazie, Georg Thieme Verlag, 1987, S. 430, ISBN 3-13-672201-9.
  25. ↑ Synthetic methionine saves resources.
  26. ↑ H. S. Baernstein, in: Journal of Biological Chemistry, (1934) Bd. 106, S. 451.

Medikamente (Handelspräparate)

Acimethin (D), Acimol (D), sowie verschiedene Generika

Wikibooks: Methionin-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien
Commons: Methionin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
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