Prostaglandin E₂

Prostaglandin E₂ bindet an vier Unterformen von G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren EP1 - EP4 und entfaltet darüber unterschiedliche Wirkungen.

PGE₂ ist zusammen mit PGI₂ das Hauptprostaglandin, das in das Entzündungsgeschehen involviert ist. Es erhöht die Gefäßpermeabilität (Gewebeschwellung), ist an der Entstehung der Rötung beteiligt und verstärkt den Schmerz (welcher durch andere Entzündungsstoffe wie Bradykinin oder Histamin hervorgerufen wird), indem es nozizeptive Nervenendigungen sensibilisiert (indem es die Aktivierungsschwelle für Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle an sensiblen Nerven herabsetzt^[3]).

Fieber wird durch PGE₂ mitverursacht, das von Endothelzellen der Gefäße des Hypothalamus freigesetzt wird. Bakterielle Lipopolysaccharide und Interleukin-1β stimulieren die Cyclooxygenase-2 und die Prostaglandin-E-Synthase in den Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden. Das PGE₂ diffundiert in die Region des Organum vasculosum laminae terminalis (OLVT) des Hypothalamus, von wo die Fieberreaktion gesteuert wird. Dort wird durch das PGE₂ der EP3-Rezeptor aktiviert.

Zellen des Immunsystems wie Makrophagen und Monozyten, die durch Entzündungsmediatoren stimuliert werden, sezernieren große Mengen von PGE₂ zusammen mit TXA₂. Neutrophile bilden mäßige Mengen an PGE₂. Lymphozyten und Mastzellen (diese bilden Prostaglandin D2) bilden kein PGE₂.

Da PGE₂ zu einer cAMP-Erhöhung führt, kann die Sekretion von PGE₂ durch Makrophagen als negative Rückkoppelung dienen, um die Entzündungsaktivität zu begrenzen. PGE₂ hemmt die Interleukin-2-Bildung und die Interferon-γ-Bildung durch T-Lymphozyten sowie die Interleukin-1β-Freisetzung und TNFα-Freisetzung aus Makrophagen. PGE₂ steigert dagegen die Interleukin-6-Synthese.

Unreife Thymozyten werden durch PGE₂ zur Reifung und Differenzierung angeregt.^[3]

Verschiedene Tumorzellen bilden große Mengen an PGE₂. Es wird vermutet, dass deshalb das Immunsystem bei Krebserkrankungen gehemmt sein kann.^[3]

PGE₂ wird durch die Schleimhautzellen und Zellen der glatten Muskulatur des Magens gebildet und schützt ihn, was vor allem durch eine Kombination aus drei Mechanismen bewirkt wird:

1. PGE₂ (über die EP3-Rezeptoren) reduziert (zusammen mit PGI₂ über den Prostacyclin-Rezeptor) die Sekretion der Magensäure durch die Belegzellen des Magens.
2. PGE₂ (wie PGI₂) steigert die Durchblutung der Magenschleimhaut.
3. PGE₂ (welches durch die Magenschleimhautzellen gebildet wird oder in den Magen gegeben wird) stimuliert (ebenfalls über die EP3-Rezeptoren) die Freisetzung von viskösem Schleim und neutralisierendem Bikarbonat, was die Magenschleimhaut vor ihrer eigenen Säure schützt.

Die Gefahr, Magengeschwüre zu bilden, steigt dann, wenn beide Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) medikamentös gehemmt werden und so die Prostaglandinbildung im Magen stark eingeschränkt ist.^[3]

PGE₂ stimuliert ferner die EP1-Rezeptoren der glatten Muskelzellen des Magens und führt so zu deren Kontraktion.

• Im Gegensatz zu Prostacyclin kann PGE₂ entweder eine Gefäßverengung oder Gefäßerweiterung auslösen: Was von dem Gefäß und der Art der Prostaglandin E-Rezeptoren abhängt, die in ihren glatten Muskelzellen exprimiert sind.
• PGE₂ regt die Gefäßneubildung an, indem es den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor induziert. In welchem Rahmen und mit welcher Relevanz dies geschieht, ist noch unklar (Stand 2004^[3]).
• Hält zusammen mit PGE1 den Ductus arteriosus offen (über den EP4-Rezeptor) in der pränatalen Entwicklung und deshalb können COX-Hemmer auch postnatal zur medikamentösen Therapie des persistierenden Ductus arteriosus botalli eingesetzt werden.

PGE₂ ist das Hauptprostaglandin (neben geringeren Mengen Prostacyclin und ganz kleinen Mengen TXA₂), welches in der Nierenrinde gebildet wird. Das Nierenmark produziert aber noch bis zu 20-mal mehr PGE₂ als die Nierenrinde. An der Urinausscheidung von PGE₂ kann man die PGE₂-Bildung in der Niere abschätzen.

• PGE₂ und Prostacyclin haben in der Niere eine gefäßerweiternde und durchblutungssteigernde Funktion. Die Durchblutung der Nieren ist bei verschiedenen Grundkrankheiten (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz) abhängig von PGE₂ und Prostacyclin. Daher besteht bei diesen Patienten das Risiko einer schwerwiegenden Nierendurchblutungsstörung, wenn die Prostaglandinsynthese durch NSAIDs gehemmt wird. Hierbei ist vor allem die Cyclooxygenase-1 maßgeblich, nur einige Zellen der Macula densa enthalten Cyclooxygenase-2.
• Sie hemmen die Rückresorption des Natriums in dem Nierentubulussystem.
• In den Epithelzellen des Glomerulums und im Mesangium werden ebenfalls (vor allem durch die Cyclooxygenase-2) PGE₂ und Prostacyclin gebildet; dort stimulieren sie die Reninsekretion.

PGE₂ verstärkt die Kontraktion der glatten Muskulatur in verlegten Harnleitern, verringert aber den Muskeltonus im unverlegten Zustand.^[4]

PGE₂ ist (wie Prostacyclin) ein schwacher Bronchodilatator (während Thromboxan, PGD₂ und PGF_2α starke Bronchokonstriktoren sind). Entzündungsmediatoren in den Lungen stimulieren vor allem die Cyclooxygenase-2, deren Stimulation vor allem zu einer Mehrbildung von PGE₂ führt (zusammen mit kleineren Mengen von Prostacyclin, Thromboxan und PGF_2α). Diese Prostaglandinbildung wird durch Dexamethason unterdrückt. Allerdings bleibt die Rolle der Prostaglandine bei Asthma für die praktische Medizin bisher unklar, da durch COX-2-Hemmer in der Praxis kein wesentlicher Effekt erreicht werden kann. Acetylsalicylsäure verschlechtert Asthma oft (durch eine vermehrte Bildung von Leukotrienen bei einer Hemmung der Cyclooxygenasen).

Im Rückenmark wirkt PGE₂ schmerzverstärkend. Im Hypothalamus bewirkt es eine Steigerung der Körpertemperatur (u. a. Fieber) und Wachheit (und ist damit dort ein Gegenspieler zum PGD₂).

PGE₂ steigert die Knochenresorption^[5] und hemmt die Lipolyse.

Das Flavonoid Taxifolin hemmt u. a. die Lipopolysaccharid-induzierte Bildung von Prostaglandin E.^[6]

Minprostin E2 (D), Prepidil (D, A), Propess (D, A, CH), Prostin (A, CH)

1. ↑ ^{a b c d} Datenblatt Prostaglandin E₂ bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. Oktober 2016 (PDF).
2. ↑ Datenblatt Prostaglandin E₂ (PDF) bei Calbiochem, abgerufen am 8. Dezember 2015.
3. ↑ ^{a b c d e} D. Simmons u. a.: Cyclooxygenase Isoenzymes: The Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition. In: Pharmacol Rev. 2004; 56, S. 387–437.
4. ↑ Leslie Ojeaburu, Francisco Escobedo, Sapna Thaker, Parth Patel, Kymora B. Scotland: Physiology and Pharmacology of the Ureter. In: Mahmoud Abdel-Gawad, Bedeir Ali-El-Dein, John Barry, Arnulf Stenzl (Hrsg.): The Ureter – A Comprehensive Review. Springer Nature Switzerland, Cham 2023, ISBN 978-3-03136211-8, S. 189. 
5. ↑ S. M. Plaza, D. W. Lamson: Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. (Memento vom 10. September 2015 im Internet Archive) In: Alternative medicine review: a journal of clinical therapeutic. Band 10, Nummer 1, März 2005, S. 24–35, PMID 15771560 (Review).
6. ↑ Y. Woo, S. Y. hin, J. Hyun u. a.: Flavanones inhibit the clonogenicity of HCT116 cololectal cancer cells. In: International journal of molecular medicine. 2012 Mar;29(3), S. 403–408, PMID 22160193.