Calcineurin

Calcineurin dephosphoryliert das Kernlokalisierungssignal des Transkriptionsfaktors NF-AT. Dadurch kann NF-AT in den Nucleus transportiert werden und als Transkriptionsfaktor aktiv werden. NF-AT ist vor allem in T-Lymphozyten aktiv, wo er die Transkription diverser charakteristischer Gene, die unter anderem für die Synthese von Interleukinen verantwortlich sind, während der T-Zell-Aktivierung reguliert. Dadurch wird die Immunantwort der aktivierten T-Lymphozyten eingeleitet und verstärkt.

Neben NF-AT wird nach aktuellen Erkenntnissen auch Calcineurin in den Zellkern transportiert, wobei die genaue nukleäre Funktion von Calcineurin noch ungeklärt ist. Die essentielle Bedeutung für die volle transkriptionelle Aktivität der Calcineurin-NF-AT-Signalkaskade ist jedoch unumstritten.

Calcineurin ist aus zwei Untereinheiten aufgebaut, der katalytischen Untereinheit Calcineurin A (ca. 60 kDa) und der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (ca. 19 kDa).

Die regulatorische Untereinheit B besitzt vier EF-Hand-Bindemotive für Calcium-Ionen, während die katalytische Untereinheit A Bindestellen für Calcineurin-B und für das regulatorische Protein Calmodulin besitzt.

Man unterscheidet zwischen Calcineurin A α, β und γ (Gene PPP3CA, PPP3CB, PPP3CC), wobei die beiden erst genannten Isoformen ubiquitär, die γ-Isoform lediglich in den Hoden vorkommt. Für Calcineurin B existieren zwei Isoformen Calcineurin B 1 und 2 (mit den Genen PPP3R1 und PPP3R2).

Die Aktivierung von Calcineurin erfolgt durch Calciumeinstrom in die Zelle und das Calcium bindendes regulatorisches Protein Calmodulin. Steigt die Calciumkonzentration im Zytosol auf Grund extrazellulärer Stimuli, wird Calmodulin durch Binden von Ca²⁺ aktiviert. Die erhöhte Calciumkonzentration führt zusätzlich zur Bindung von Ca²⁺-Ionen an die vier „EF-Hand“-Bindemotive der Calcineurin-B-Untereinheit.^[1] Dies führt zu einer Konformationsänderung von Calcineurin und die autoinhibitorische Domäne von Calcineurin A löst sich. In diesem Zustand ist das Enzym teilaktiviert. Ca²⁺/Calmodulin kann nun an das freigewordene Calmodulin-Bindemotiv von Calcineurin A binden, dies bewirkt eine weitere Konformationsänderung in die katalytisch aktive Form. Das Holoenzym ist jetzt vollständig aktiviert.^[2][3][4] Substrate können nun an das aktive Calcineurin binden und dephosphoryliert werden, beispielsweise NF-AT oder Ionenantiporter in der Membran von Nervenzellen.

Ein zweiter Aktivierungsmechanismus beruht auf der gezielten Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne durch Calpain. Hierdurch wird Calcineurin konstitutiv aktiviert.

Einige Immunsuppressiva, die beispielsweise bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, hemmen die Aktivierung des Calcineurins. Die bekanntesten Substanzen mit dieser Wirkung sind Ciclosporin und Tacrolimus.

Calcineurin ist ebenfalls für die Expression von Coronin 1 verantwortlich. Dieses Protein wird von Mykobakterien gebunden und verhindert eine Verdauung durch die zellulären Lysosomen. Durch Hemmung von Calcineurin, z. B. mit Ciclosporin, lässt sich dieser Mechanismus unterdrücken. Hierin besteht ein möglicher zukünftiger Therapieansatz gegen die Tuberkulose, welcher bereits an Mäusen erfolgreich getestet wurde (Coronin-Knockouts und Ciclosporin behandelte Exemplare).

Neuere japanische Forschungen wecken Hoffnungen, dass eine Hemmung der nur in den Hoden vorkommenden γ-Isoform von Calcineurin den männlichen Spermien die Befruchtungsfähigkeit nimmt und damit neue Möglichkeiten in der Empfängnisverhütung beim Mann eröffnet.^[5]

• G.R. Crabtree: Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT. In Cell. 1999 Mar 5;96(5):611-4. PMID 10089876

1. ↑ L. T. Kakalis, M. Kennedy u. a.: Characterization of the calcium-binding sites of calcineurin B. In: FEBS Letters Band 362, Nummer 1, März 1995, S. 55–58. PMID 7698353.
2. ↑ F. Rusnak, P. Mertz: Calcineurin: form and function. In: Physiological reviews Band 80, Nummer 4, Oktober 2000, S. 1483–1521. PMID 11015619. (Review).
3. ↑ C. B. Klee, H. Ren, X. Wang: Regulation of the calmodulin-stimulated protein phosphatase, calcineurin. In: The Journal of biological chemistry Band 273, Nummer 22, Mai 1998, S. 13367–13370. PMID 9593662. (Review).
4. ↑ H. Li, A. Rao, P. G. Hogan: Interaction of calcineurin with substrates and targeting proteins. In: Trends in cell biology Band 21, Nummer 2, Februar 2011, S. 91–103. doi:10.1016/j.tcb.2010.09.011. PMID 21115349. (Review).
5. ↑ Haruhiko Miyata, Yuhkoh Satouh, u. a.: Sperm calcineurin inhibition prevents mouse fertility with implications for male contraceptive, Science, 23. Oktober 2015, Vol. 350, Issue 6259, pp. 442–445, doi:10.1126/science.aad0836.

• Calcineurin Critical To Normal Heart Function (englisch)