3-Hidroksi-3-metilglutaril-CoA lijaza ili HMG-CoA lijazaenzim koji je kod ljudi kodiran genom HMGCL sa hromosoma 1 . To je ključni enzim u ketogenezi (formiranju ketonskog tijela ). To je ketogeni enzim u jetri koji katalizira stvaranje acetoacetata iz HMG-CoA unutar mitohondrija . Također ima značajnu ulogu u katabolizmu aminokiseline leucina .
HMGCL gen kodira protein od 34,5 kDa koji a nalazi na mitohondrijama i peroksisomima .[ 1] alternativne prerade , poznate su višestruke izoforme proteina. Glavna izoforma (izoforma 1) je najeksprimiranija u jetri ,[ 1] mozak , srce i skeletne mišiće .[ 2]
Struktura HMGCL proteina je razriješena kristalografijom rendgenskim zrakama pri rezoluciji 2,1-Å i otkriva da protein može funkcionirati kao dimer . Pristup aktivnom mjestu supstrata enzima HMGCL uključuje vezivanje supstrata preko šupljine koja se nalazi na C-kraju strukture beta-barela.[ 3] nedostatkom 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA lijaze također je neophodan za vezivanje supstrata.[ 4]
HMGCL protein ima esencijalnu ulogu u razgradnji dijetetskih proteina i masti za energiju. :Katalizira reakciju:
(S)-3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA = acetil-CoA + acetoacetat. i zahtijeva dvovalentni metalni ion kao kofaktor .[ 5]
Enzim je potreban za ketogenezu u jetri, a također je odgovoran za obradu aminokiseline leucina unutar mitohondrija
Ketogeneza Nedostatak Nedostatak HMG-CoA lijaze uzrokuje hipoketotsku hipoglikemiju sličnu onoj uzrokovanoj mutacijama HMGCS2, ali također dovodi do akumulacije organske kiseline i metaboličke acidoze zbog izmijenjenog metabolizma leucina. Ovaj poremećaj se može zamijeniti s Reyeovim sindromom, zbog simptoma povraćanja, letargije i konvulzija.
Mutacije u genu HMGCL uzrokuju nedostatak 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA lijaze (HMGCLD), rijetku autosomno recesivnu urođenu grešku metabolizma , karakteriziranu poremećajem ketogeneze i katabolizma L-leucina . Do danas je povezano više od 30 različitih mutacija uključujući misens različitih ostataka sa pacijentima sa HMGCLD u različitim porodicama i etničkim grupama.[ 6] napade , metaboličku acidozu , hipoketonsku hipoglikemiju i letargiju.[ 7]
HMGCL je u interakciji sa samim sobom da bi formirao homodimere i homotetramere . U eksperimentima dvohibridnog kvasca također je prikazana interakcija sa DNAJA1 .
^ a b Ashmarina LI, Robert MF, Elsliger MA, Mitchell GA (1996). "Characterization of the hydroxymethylglutaryl-CoA lyase precursor, a protein targeted to peroxisomes and mitochondria" . Biochem. J . 315 ( Pt 1): 71–5. doi :10.1042/bj3150071 . PMC 1217198 PMID 8670134 . ^ Puisac B, Ramos M, Arnedo M, Menao S, Gil-Rodríguez MC, Teresa-Rodrigo ME, Pié A, de Karam JC, Wesselink JJ, Giménez I, Ramos FJ, Casals N, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pié J (2012). "Characterization of splice variants of the genes encoding human mitochondrial HMG-CoA lyase and HMG-CoA synthase, the main enzymes of the ketogenesis pathway". Mol. Biol. Rep . 39 (4): 4777–85. doi :10.1007/s11033-011-1270-8 . PMID 21952825 . S2CID 16280588 . ^ Fu Z, Runquist JA, Montgomery C, Miziorko HM, Kim JJ (2010). "Functional insights into human HMG-CoA lyase from structures of Acyl-CoA-containing ternary complexes" . J. Biol. Chem . 285 (34): 26341–9. doi :10.1074/jbc.M110.139931 . PMC 2924059 PMID 20558737 . ^ Carrasco P, Menao S, López-Viñas E, Santpere G, Clotet J, Sierra AY, Gratacós E, Puisac B, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Pie J, Casals N (2007). "C-terminal end and aminoacid Lys48 in HMG-CoA lyase are involved in substrate binding and enzyme activity". Mol. Genet. Metab . 91 (2): 120–7. doi :10.1016/j.ymgme.2007.03.007 . PMID 17459752 . ^ Tuinstra RL, Miziorko HM (2003). "Investigation of conserved acidic residues in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase: implications for human disease and for functional roles in a family of related proteins" . J. Biol. Chem . 278 (39): 37092–8. doi :10.1074/jbc.M304472200 PMID 12874287 . ^ Menao S, López-Viñas E, Mir C, Puisac B, Gratacós E, Arnedo M, Carrasco P, Moreno S, Ramos M, Gil MC, Pié A, Ribes A, Pérez-Cerda C, Ugarte M, Clayton PT, Korman SH, Serra D, Asins G, Ramos FJ, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Casals N, Pié J (2009). "Ten novel HMGCL mutations in 24 patients of different origin with 3-hydroxy-3-methyl-glutaric aciduria" . Human Mutation . 30 (3): E520–9. doi :10.1002/humu.20966 PMID 19177531 . S2CID 2826349 . ^ OMIM : 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa lyase deficiency; HMGCLD -246450
Šablon:Mevalonatni put, žučne kiseline, steroidi
Šablon:Ugljik-gljik lijaze
