HLA-DQ
| HLA-DQ | |
|---|---|
| Identifikatori | |
| Simbol | DQ
|
HLA-DQ (DQ) je proteinski receptor ćelijske površine koji se nalazi na ćeliji koja prezentira antigene. To je αβ heterodimer tipa MHC klasa II. Lanci α i β su kodirani sa dva lokusa, HLA-DQA1 i HLA-DQB1, koji su jedan uz drugi na hromosomskoj traci 6p21.3. I α-lanac i β-lanac uveliko variraju. Osoba često proizvodi po dvije varijante α i β-lanca i tako četiri izoforme DQ. DQ lokusi su u bliskoj genskoj povezanosti sa HLA-DR, a manje blisko sa HLA-DP, HLA-A, HLA-B i HLA-C.
Različite izoforme DQ mogu se vezati za T-ćelije i za njih prezentiratiti različite antigene. U ovom procesu, T-ćelije stimulišu se da rastu i mogu signalizirati B-ćelijama da proizvode antitijela. DQ funkcioniše u prepoznavanju i predstavljanju stranih antigena (proteini izvedeni iz potencijalnih patogena). Ali DQ je također uključen u prepoznavanje uobičajenih autoantigena i prezentiranje tih antigena imunskom sistemu, kako bi se razvila tolerancija od najranije dobi.
Kada se izgubi tolerancija na sopstvene proteine, DQ se može uključiti u autoimunsku bolest. Dvije autoimunske bolesti u koje je uključen HLA-DQ su celijakija i dijabetes tipa 1. DQ posreduje autoimunost tako što iskrivljuje T-ćelijski receptorsku repertoar tokom timusne selekcije.[1] Nositelji rizičnih serotipova kao što je DQ8 imaju veći udio cirkulirajućih receptora T-ćelija koji mogu vezati insulin, primarni autoantigen u tipu 1 dijabetesa.
DQ je jedan od nekoliko antigena uključenih u odbacivanje transplantata organa. Kao promjenjivi receptor ćelijske površine na imunskim ćelijama, ovi antigeni D, prvobitno HL-A4 antigeni, uključeni su u bolest transplantat protiv domaćina kada se limfoidno tkivo transplantira između ljudi. Serološke studije DQ-a prepoznale su da se antitela na DQ vezuju prvenstveno za β-lanac. Do sada korišteni serotipovi su HLA-DQ2, -DQ3, -DQ4, -DQ5 , -DQ6, -DQ7, -DQ8, -DQ9. HLA-DQ1 je slabo reaktivan na α-lanac i zamijenjen je serotipom DQ5 i DQ6. Serotipizacija može identificirati većinu aspekata strukture i funkcije izoforme DQ, ali specifična sekvenca PCR je sada poželjni metod za određivanje HLA-DQA1 i alela HLA-DQB1, jer serotipizacija često ne može riješiti kritični doprinos DQ α-lanca. Ovo se može nadoknaditi ispitivanjem DR, kao i DQ serotipova.
Struktura, funccije i genetika
[uredi | uredi izvor]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Naziv 'HLA DQ' originalno opisuje transplantacijski antigen MHC klase II kategorije glavnog kompleksa histokompatibilnosti ljudi; međutim, ovaj status je artefakt rane ere transplantacije organa.
HLA DQ funkcioniše kao receptor ćelijske površine za strane ili sopstvene antigene. Imunski sistem ispituje antigene za strane patogene kada ih prezentiraju MHC receptori (kao što je HLA DQ). Antigeni MHC klase II nalaze se na antigen-prezentirajućim ćelijama (APC) (makrofagi, dendritske ćelije i B-limfociti). Normalno, ovi APC 'prezentiraju' receptore/antigene klase II velikom broju T-ćelija, od kojih svaka ima jedinstvene varijante receptora T-ćelija (TCR). Nekoliko TCR varijanti koje prepoznaju ove komplekse DQ/antigena nalaze se na CD4 pozitivnim (CD4+) T-ćelijama. Ove T-ćelije, vane T-pomoćne ćelije, mogu promovirati amplifikaciju B-ćelija koje zauzvrat prepoznaju različite dijelove istog antigena. Alternativno, makrofagi i drugi megalociti troše ćelije apoptotskom signalizacijom i prezentiraju samoantigene. Sopstveni antigeni, u pravom kontekstu, formiraju regulatorne T-ćelije , skupinu koja štiti vlastita tkiva od imunskog napada ili autoimunosti.
Genetika
[uredi | uredi izvor]
HLA-DQ (DQ) je kodiran na HLA regiji p21.3 hromosoma 6, u onom što je klasično poznato kao "D" regija antigena. Ovaj region kodira podjedinice za DP,-Q i -R koje su glavni antigeni MHC klase II kod ljudi. Svaki od ovih proteina ima malo različite funkcije i regulira se na malo različite načine.
DQ sastoji se od dvije različite proteinske podjedinice koje formiraju αβ-heterodimer. Svaka podjedinica je kodirana vlastitim "genom" (kodirajući lokus). DQ α podjedinicu kodira gen HLA-DQA1, a DQ β kodira gen HLA-DQB1. Oba lokusa su varijabilna u ljudskoj populaciji.
Detekcija DQ izoformi
[uredi | uredi izvor]U ljudskim populacijama, DQ je vrlo varijabilan, β podjedinica više nego alfa lanac. Varijante su kodirane HLA genima DQ i rezultat su jednonukleotidnog polimorfizma (SNP). Neki SNP ne dovodi do promjene sekvence aminokiselina (nonsens mutacije). ]Drugi rezultiraju promjenama u regijama koje se uklanjaju kada se proteini obrađuju na površini ćelije, treći dovode do promjena u nefunkcionalnim regijama proteina, a neke promjene rezultiraju promjenom funkcije izoforme DQ koja se proizvodi. Izoforme općenito imaju promjen eu peptidima koje vezuju i prezentiraju T-ćelijama. Puno ima varijacija izoforme u DQ je unutar ovih 'funkcionalnih' regiona.
Serotipizacija; Antitijela podignuta protiv DQ imaju tendenciju da prepoznaju ove funkcionalne regije, u većini slučajeva β-podjedinicu. Kao rezultat, mogu razlikovati različite klase DQ, na osnovu prepoznavanja sličnih DQβ proteina poznatih kao serotipovi.
Primjer serotipa je DQ2.
- Prepoznavanje proizvoda gena HLA-DQB1*02 koji uključuju genske proizvode sljedećih alela:
- HLA-DQB1*02:01
- HLA-DQB1*02:02
- HLA-DQB1*02:03
Ponekad DQ2 antitijela prepoznaju druge genske proizvode, kao što je DQB1*03:03, što rezultira greškama serotipizacije. Zbog ovog pogrešnog upisivanja serotipizacija nije tako pouzdana kao sekvenciranje gena ili SSP-PCR.
Dok izoforme DQ2 prepoznaju ista antitijela, i sve DQB1*02 su funkcionalno slični, mogu vezati različite α podjedinice i ove varijante izoforme αβ mogu vezati različite skupove peptida. Ova razlika u vezivanju je važna karakteristika koja pomaže u razumijevanju autoimunske bolesti.
Prvi identifikovani DQ bili su DQw1 do DQw3. DQw1 (DQ1) je prepoznao alfa lanac alela DQA1*01. Ova grupa je kasnije podijeljena prepoznavanjem beta-lanca na DQ5 i DQ6. DQ3 je poznat po širokim serotipovima antigena, jer prepoznaju široku grupu antigena. Međutim, zbog ovog širokog prepoznavanja antigena njihova specifičnost i korisnost je nešto manje nego poželjna.
Za najmodernije određivanje koristi se set DQ2, DQ4 - DQ9.
| DQ | DQ | DQ | Frekvencija | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Serotip | Cis-izoforma | Podtip | A1 | B1 | %'[2] | Rang | ||
| DQ2 | α5-β2 | 2.5 | 05:01♣ | 02:01 | 13. | 16 | 2. | |
| α2-β2 | 2.2 | 02:01 | 02:02 | 11. | 08. | 3. | ||
| α3-β2 | 2.3 | 03:02♠ | 02:02 | 0. | 08 | |||
| DQ4 | α3-β4 | 4.3 | 03:01 | 04:02 | 0. | 03 | ||
| 03:02♠ | 04:02 | 0. | 11 | |||||
| α4-β4 | 4.4 | 04:01 | 04:02 | 2. | 26 | |||
| DQ5 | α1-β5.1 | 5.1 | 01:01 | 05:01 | 10. | 85 | 5. | |
| 01:02 | 05:01 | 0. | 03 | |||||
| 01:03 | 05:01 | 0. | 03 | |||||
| 01:04 | 05:01 | 0. | 71 | |||||
| α1-β5.2 | 5.2 | 01:02 | 05:02 | 1. | 20 | |||
| 01:03 | 05:02 | 0. | 05 | |||||
| α1-β5.3 | 5.3 | 01:04 | 05:03 | 2. | 03 | |||
| α1-β5.4 | 5.4 | 01:02 | 05:04 | 0. | 08 | |||
| DQ6 | α1-β6.1 | 6.1 | 01:03 | 06:01 | 0. | 66 | ||
| α1-β6.2 | 6.2 | 01:02 | 06:02 | 14. | 27 | 1. | ||
| 01:03 | 06:02 | 0. | 03 | |||||
| 01:04 | 06:02 | 0. | 03 | |||||
| α1-β6.3 | 6.3 | 01:02 | 06:03 | 0. | 27 | |||
| 01:03 | 06:03 | 5. | 66 | 8. | ||||
| α1-β6.4 | 6.4 | 01:02 | 06:04 | 3. | 40 | 10. | ||
| α1-β6.9 | 6.9 | 01:02 | 06:09 | 0. | 71 | |||
| DQ7 | α2-β7 | 7.2 | 02:01 | 03:01 | 0. | 05 | ||
| α3-β7 | 7.3 | 03:01 | 03:01 | 0. | 16 | |||
| 03:03♠ | 03:01 | 6. | 45 | 7. | ||||
| 03:01 | 03:04 | 0. | 09 | |||||
| 03:02♠ | 03:04 | 0. | 09 | |||||
| α4-β7 | 7.4 | 04:01 | 03:01 | 0. | 03 | |||
| α5-β7 | 7.5 | 05:05♣ | 03:01 | 11. | 06 | 4. | ||
| α6-β7 | 7.6 | 06:01 | 03:01 | 0. | 11 | |||
| DQ8 | α3-β8 | 8.1 | 03:01 | 03:02 | 9. | 62 | 6. | |
| 03:02♠ | 03:02 | 0. | 93 | |||||
| DQ9 | α2-β9 | 9.2 | 02:01 | 03:03 | 3. | 66 | 9. | |
| α3-β9 | 9.3 | 03:02 | 03:03 | 0. | 79 | |||
| ♠DQA1*03:02 & *03:03 neriješeni; ♣DQB1*05:01 & *05:05 , a neki *03:03 rješivi su haplotipom | ||||||||
Genetička tipizacija: S izuzetkom DQ2 (*02:01) koji ima 98% mogućnosti detekcije, serotipizacija ima nedostatke u relativnoj preciznosti. Osim toga, za mnoge HLA studije genetička tipizacijanne nudi toliko veću prednost u odnosu na uobičsjenu serotipizaciju, ali u slučaju DQ postoji potreba za preciznom identifikacijom od HLA-DQB1 i HLA-DQA1 koji se ne mogu obezbijediti serotipizacijom.
Funkcionalnost izoforme zavisi od sastava αβ. Većina studija ukazuje na hromosomsku vezu između uzroka bolesti DQA1 i DQB1 geni. Stoga je DQA1, α, komponenta jednako važna kao i DQB1. Primjer za to je DQ2, DQ2 posreduje celijakija i dijabetes tipa 1, ali samo ako je prisutna podjedinica α5. Ova podjedinica može biti kodirana pomoću DQA1*05:01 ili DQA1*05:05. Kada je gen za DQ2 koji kodira β-lanac na istom hromosomu kao ubizoforma α5 podjedinice, tada pojedinci koji imaju ovaj hromozom imaju mnogo veći rizik od ove dvije bolesti. Kada su aleli DQA1 i DQB1 povezani na ovaj način formiraju haplotip. DQA1*05:01-DQB1*02:01 haplotip se naziva DQ2.5 haplotip, a DQ koji rezultira α5β² je "cis-haplotip" ili "cis-hromozomska" izoforma od DQ2.5
Za otkrivanje ovih potencijalnih kombinacija koristi se tehnika koja se zove SSP-PCR (lančana reakcija polimeraze specifične za sekvencu). Ova tehnika funkcionira jer, izvan nekoliko područja Afrike, poznaje se ogromna većina svih DQ alela u svijetu. Prajmeri su specifični za poznati DQ i stoga, ako se proizvod vidi, to znači da je prisutan genski motiv. Ovo rezultira skoro 100% preciznom tipizacijom alela DQA1 i DQB1. Kako se zna koje su izoforme funkcionalno jedinstvene, a koje su funkcionalno sinonimi za druge izoforme (?): IMGT/HLA baza podataka također obezbeđuje poravnanja za različite alele, ova poravnanja pokazuju promenljive regione i konzrrvnirae regije. Ispitivanjem strukture ovih varijabilnih regiona sa različitim vezanim ligandima (kao što je MMDB) može se vidjeti koji ostaci dolaze u bliski kontakt sa peptidima i koji imaju bočne lance koji su distalni. Te promjene udaljene više od 10 angstrema općenito ne utiču na vezivanje peptida. Struktura HLA-DQ8/insulin peptida na NCBI c može se pogledati sa Cn3D ili Rasmol. U Cn3D se može istaknuti peptid, a zatim odabrati aminokiseline unutar 3 ili više Angstroma peptida. Bočni lanci koji se približavaju peptidu mogu se identificirati, a zatim ispitati na poravnanju sekvenci u bazi podataka IMGT/HLA. Svako može preuzeti softver i sekvencu.
Efekti heterogenosti uparivanja izoforia
[uredi | uredi izvor]Kao receptor koji prezentira antigen MHC klase II, DQ funkcioniše kao dimer koji sadrži dvije proteinske podjedinice, alfa (DQA1 genski proizvod) i beta (DQB1 genski proizvod), DQ heterodimer. Ovi receptori mogu biti napravljeni od alfa+beta skupova dva različita DQ haplotipa, po jedan set od majčinog i očevog hromosoma. Ako neko nosi haplotip -A-B- od jednog roditelja i –a –b - od drugog, ta osoba pravi dvije alfa izoforme (A i a) i dvije beta izoforme (B i b). Ovo može proizvesti črtiri malo različita heterodimerna receptora (ili jednostavnije, DQ izoforme). Dvije izoforme su u paru haplotipa cis (AB i ab), a dvije su u paru haplotipa trans– (Ab i aB). Takva osoba je dvostruki heterozigot za ove gene, za DQ najpopularnija situacija. Ako osoba nosi haplotipove -A-B'- i -A-'b- onda može napraviti samo dva DQ (AB i Ab), ali ako se nose haplotipovi -AB- i -AB- tada mogu napraviti samo DQ izoformu AB, zvanu dvostruki homozigot. Kod celijakije, određeni homozigoti i imaju veći rizik od bolesti i nekih specifičnih komplikacija celijakije kao što su T-ćelijski limfom povezan s enteropatijom osjetljivom na gluten.
- Homozigoti i dvostruki homozigoti
Homozigoti na DQ lokusima mogu promijeniti rizik od bolesti. Kod miševa, naprimjer, jedinke sa dvije kopije DQ-sličnog Iab haplotipa imaju veću vjerovatnoću da će napredovati ka fatalnoj bolesti u poređenju s miševima koji su heterozigoti samo za beta alel (MHC IAα b / IAαb, IAβb / IA βbm12). Kod ljudi, homozigoti DQ2.5/DQ2 imaju nekoliko puta veću vjerovatnoću da će imati celijakiju u odnosu na osobe s DQ2.5/DQX.[3] DQ2/DQ2 homozigoti su pod povećanim rizikom za teške komplikacije bolesti.[4]
Učešće transhaplotipova u bolesti
U literaturi postoje određene kontroverze da li su trans-izoforme relevantne. Nedavne genetske studije celijakije otkrile su da DQA1*05:05:X/Y:DQB1*02:02 proizvodi gena objašnjavaju bolest koja nije povezana sa haplotipom koji proizvodi DQ8 i DQ2.5, što snažno ukazuje na trans -izoforme mogu biti uključene u bolest. Ali, u ovom primjeru, poznato je da je transprodukt gotovo identičan poznatoj cis-'izoformi' koju proizvodi DQ2.5. Postoje i drugi dokazi da su neki haplotipovi povezani s bolešću, ali pokazuju da je prisutna neutralna veza s drugim određenim haplotipovima. Trenutno, pristranost relativne frekvencije izoforme prema cis uparovanju je nepoznata, poznato je da se javljaju neke trans-izoforme.
Funkcija DQ u autoimunosti
[uredi | uredi izvor]HLA D (–P, –Q, –R) geni su članovi porodice gena Glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC) i imaju analoge u drugim vrstama sisara. Kod miševa, MHC lokus poznat kao IA je homologan ljudskom HLA DQ. Nekoliko autoimunskih bolesti koje se javljaju kod ljudi koje su posredovane DQ također se mogu inducirati kod miševa i posredovane su putem IA. Mijastenija gravis je primjer jedne takve bolesti.[5] Povezivanje specifičnih mjesta na autoantigenima je teže kod ljudi zbog kompleksne varijacije heterolognih ljudi, ali su uočene suptilne razlike u stimulaciji T-ćelija povezanih s DQ-tipovima..[6] Ove studije pokazuju da potencijalno mala promjena ili povećanje prezentacije potencijalnog auto-antigena može dovesti do autoimunosti. Ovo može objasniti zašto često postoji veza sa DR ili DQ, ali veza je često slaba.
- Regionalna evolucija
| Poznati | HLA-DQ | Potencijalni | |
|---|---|---|---|
| Lokus: | A1 | B1 | Kombinacije |
| Aleli | 33 | 78 | 2.475 |
| Podjedinica: | α | β | Izoforme |
| Zreli lanci | 24 | 58 | 1.392 |
| Kontaktne varijante* | ~9 | 40 | 360 |
| Kavkazoidi (SAD) | |||
| Kontaktne varijante (CV) | 7 | 12 | 84 |
| CV-haplotipovi | 30 | ||
| * Podjedinice variraju unutar 9Â peptida u DQ2.5 ili DQ8 | |||
Mnogi HLA DQ bili su pod pozitivnom selekcijom od 10.000, potencijalno 100.000 godina u nekim regijama. Kako su se ljudi kretali, imali su tendenciju da gube haplotipove iu tom procesu gube diverzitet alela. S druge strane, po dolasku na nove distalne lokacije, selekcija bi usmjeravala nepoznate selektivne sile koje bi u početku favorizirale raznolikost u dolascima. Nepoznatim procesom dolazi do brze evolucije, kao što je viđeno u autohtonom stanovništvu Južne Amerike (Parham i Ohta, 1996, Watkins 1995) i novi aleli se brzo pojavio. Ovaj proces može biti od neposredne koristi od pozitivnog selektivnog ponašanja u tom novom okruženju, ali ovi novi aleli mogu biti i 'nepouzdani' u selektivnoj perspektivi, sa nuspojavama ako se selekcija promijeni. Tabela lijevo pokazuje koliko se apsolutna raznolikost na globalnom nivou pretvara u relativnu raznolikost na regionalnom.
Heterozigotne DQ kombinacije i bolest
[uredi | uredi izvor]| DQ2.5 | DQ8 | DQ2.5/8 | |
|---|---|---|---|
| Švedska | 15,9 | 18,7 | 5,9 |
| Halisko | 11,4 | 22,8 | 5,2 |
| Engleska | 12,4 | 16,8 | 4,2 |
| Kazahstan | 13,1 | 11 | 2,9 |
| Ujguri | 12,6 | 11,4 | 2,9 |
| Finska | 9 | 15,7 | 2,8 |
| Poljska | 10,7 | 9,9 | 2,1 |
Heterozigoti DQ2.5/DQ8
[uredi | uredi izvor]Distribucija ovog fenotipa je uglavnom rezultat mješavine između naroda istočnog ili centralnoazijskog porijekla i naroda zapadnog ili centralnoazijskog porijekla. Najveće frekvencije, nasumičnim parenjem, očekuju se u Švedskoj, ali se džepovi visokih nivoa javljaju i u Meksiku, a rizik većeg raspona postoji u Centralnoj Aziji.
Bolesti za koje se čini da su povećane kod heterozigota su celijakija i dijabetes tipa 1. Novi dokazi pokazuju povećani rizik od kasnog početka dijabetesa tipa 1 kod heterozigota (što uključuje dvosmisleni dijabetes tipa 1/tip 2). Oko 95% pacijenata sa celijakijom pozitivno je na DQ2 ili DQ8.[7]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Rubio Garc��a, Arcadio; Paterou, Athina; Lee, Mercede; Sławiński, Hubert; Ferreira, Ricardo; Landry, Laurie G.; Trzupek, Dominik; Teyton, Luc; Szypowska, Agnieszka; Wicker, Linda S.; Nakayama, Maki (6. 9. 2021). "HLA class II mediates type 1 diabetes risk by anti-insulin repertoire selection". bioRxiv (jezik: engleski): 2021.09.06.458974. doi:10.1101/2021.09.06.458974.
- ^ Klitz W, Maiers M, Spellman S, et al. (oktobar 2003). "New HLA haplotype frequency reference standards: high-resolution and large sample typing of HLA DR-DQ haplotypes in a sample of European Americans". Tissue Antigens. 62 (4): 296–307. doi:10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x. PMID 12974796.
- ^ Jores RD, Frau F, Cucca F, et al. (2007). "HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease". Scand. J. Gastroenterol. 42 (1): 48–53. doi:10.1080/00365520600789859. PMID 17190762. S2CID 7675714.
- ^ Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, von Blomberg BM, Mulder CJ (2007). "Survival in refractory coeliac disease and enteropathy‐associated T‐cell lymphoma: retrospective evaluation of single‐centre experience". Gut. 56 (10): 1373–8. doi:10.1136/gut.2006.114512. PMC 2000250. PMID 17470479.
- ^ Atassi MZ, Oshima M, Deitiker P (2001). "n the initial trigger of myasthenia gravis and suppression of the disease by antibodies against the MHC peptide region involved in the presentation of a pathogenic T-cell epitope". Crit Rev Immunol. 21 (1–3): 1–27. doi:10.1615/CritRevImmunol.v21.i1-3.10. PMID 11642597.
- ^ Deitiker PR, Oshima M, Smith RG, Mosier DR, Atassi MZ (2006). "Subtle differences in HLA DQ haplotype-associated presentation of AChR alpha-chain peptides may suffice to mediate myasthenia gravis". Autoimmunity. 39 (4): 277–288. doi:10.1080/08916930600738581. PMID 16891216. S2CID 23462117.
- ^ Fasano, Alessio (2011). "Dr". Physiol Rev. 91. Arhivirano s originala, 4. 3. 2016. Pristupljeno 4. 3. 2022. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]