Alpha-cetoglutarato desidrogenase

Estrutura molecular da proteína
Desenho da estrutura molecular da proteína

Introdução

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A enzima α-cetoglutarato desidrogenase é responsável por catalisar a descarboxilação de um α-cetoácido, o α-cetoglutarato, produzindo o segundo CO2 e o segundo NADH do ciclo do ácido cítrico. Essa enzima faz parte do complexo multienzimático da α-cetoglutarato desidrogenase ou oxoglutarato desidrogenase, sendo um importante componente do ciclo do ácido cítrico e do metabolismo do glutamato [1].

Complexo multienzimático

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O complexo da α-cetoglutarato desidrogenase é um importante componente mitocondrial. Ele consiste em três proteínas que são codificadas por genes separados, os quais já foram caracterizados em eucariotos e procariotos [2], [3].

Esse complexo multienzimático é composto pelas enzimas α-cetoglutarato desidrogenase (EC 1.2.4.2) (E1), dihidrolipoamida acetiltransferase (EC 2.3.1.61) (E2) e dihidrolipoamida desidrogenase (EC 1.8.1.4) (E3). Juntas, essas enzimas catalisam a reação de conversão do α-cetoglutarato, coenzima A e NAD+ (dinucleótido de nicotinamida e adenina) em succinil-CoA, NADH e CO2, utilizando tiamina e pirofosfato como cofator. A reação geral catalisada pelo complexo é irreversível devido à remoção do CO2 gerado na primeira etapa pela E1.

A proteína humana E1 contém 962 aminoácidos ligados e utiliza o difosfato de tiamina (TDP) como cofator. A enzima E1 catalisa a descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato e a ligação subsequente do fragmento succínico resultante a um resíduo de enxofre de um ácido lipóico na proteína E2. Essa reação é fisiologicamente irreversível divido à liberação do CO2.

A enzima E2 humana é composta por 453 aminoácidos e catalisa a transferência de quatro fragmentos de carbono do TDP ligado à enzima E1 para a coenzima A, produzindo succinil-CoA. A E2 também transfere equivalentes redutores para a flavoproteína presente em E3. As proteínas E1 e E2 são exclusivas do complexo da α-cetoglutarato desidrogenase, entretanto a proteína E3 é comum a esse complexo multienzimático e ao complexo da piruvato desidrogenase.

E3 é uma flavoproteína com 464 aminoácidos que catalisa a transferência de dois elétrons para o NAD+, gerando NADH + H+. Estudos com a proteína E3 de humanos demonstraram que o resíduo de lisina 54 é necessário para a interação proteína-FAD e para a eficiência catalítica da enzima. As reações catalisadas pela E2 e E3 são reversíveis em condições fisiológicas.

Regulação

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Vários inibidores reduzem a atividade do complexo da α-cetoglutarato desidrogenase. As espécies reativas de oxigênio (EROs) podem inativar o complexo, tendo sido proposto o papel dessas moléculas no aumento da sensibilidade dos tecidos à lesão causada pela isquemia e reperfusão. Além disso, esse complexo é altamente regulado por outras moléculas, sendo o principal local de controle do fluxo metabólico através do ciclo do ácido cítrico. A enzima α-cetoglutarato desidrogenase de humanos é inibida por seus produtos finais, succinil-CoA e NADH e também é dependente da relação ATP/ADP, NADH/NAD+ e da atividade da isocitrato desidrogenase [4], [5].

Referências

  1. Donald Voet & Judith G. Voet, Bioquímica 4ª edição, p. 598-600, Artmed, 2013
  2. McCartney RG, Rice JE, Sanderson SJ, Bunik V, Lindsay H, Lindsay JG., "Subunit interactions in the mammalian alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex. Evidence for direct association of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase and dihydrolipoamide dehydrogenase components". J Biol Chem. 1998 Sep 11;273(37):24158-64. PubMed PMID: 9727038
  3. Shi Q, Xu H, Yu H, Zhang N, Ye Y, Estevez AG, Deng H, Gibson GE. Inactivation and reactivation of the mitochondrial α-ketoglutarate dehydrogenase complex. J Biol Chem. 2011 May 20;286(20):17640-8. doi: 10.1074/jbc.M110.203018. Epub 2011 Mar 25. PubMed PMID: 21454586; PubMed Central PMCID: PMC3093839
  4. Qi F, Pradhan RK, Dash RK, Beard DA. Detailed kinetics and regulation of mammalian 2-oxoglutarate dehydrogenase. BMC Biochem. 2011 Sep 26;12:53. doi: 10.1186/1471-2091-12-53. PubMed PMID: 21943256; PubMed Central PMCID: PMC3195097
  5. McLain AL, Szweda PA, Szweda LI. α-Ketoglutarate dehydrogenase: a mitochondrial redox sensor. Free Radic Res. 2011 Jan;45(1):29-36. doi: 10.3109/10715762.2010.534163. Epub 2010 Nov 29. Review. PubMed PMID: 21110783; PubMed Central PMCID: PMC3169906