長鎖ノンコーディングRNAのソースを表示

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[[File:Types of long-noncoding.jpg|thumb|348x348px|さまざまなタイプのlncRNA<ref name=":1">{{cite journal | vauthors = Fernandes JC, Acuña SM, Aoki JI, Floeter-Winter LM, Muxel SM | title = Long Non-Coding RNAs in the Regulation of Gene Expression: Physiology and Disease | journal = Non-Coding RNA | volume = 5 | issue = 1 | page = 17 | date = February 2019 | pmid = 30781588 | pmc = 6468922 | doi = 10.3390/ncrna5010017 | doi-access = free }}</ref>]]
'''長鎖ノンコーディングRNA'''（ちょうさノンコーディングRNA、{{Lang-en-short|long non-coding RNA}}、略称: '''lncRNA'''）は[[リボ核酸|RNA]]の一種であり、一般的に、[[タンパク質]]へ[[翻訳 (生物学)|翻訳]]されない200[[ヌクレオチド]]以上の長さの[[転写 (生物学)|転写産物]]として定義される<ref name=":2">{{cite journal|date=June 2013|title=Visiting "noncodarnia"|journal=BioTechniques|volume=54|issue=6|pages=301, 303–4|doi=10.2144/000114037|pmid=23750541|vauthors=Perkel JM|quote="We're calling long noncoding RNAs a class, when actually the only definition is that they are longer than 200 bp," says Ana Marques, a Research Fellow at the University of Oxford who uses evolutionary approaches to understand lncRNA function.|type=paper|doi-access=free}}</ref>。[[miRNA]]、[[siRNA]]、{{仮リンク|piRNA|en|Piwi-interacting RNA}}、[[核小体低分子RNA|snoRNA]]などの短鎖[[ノンコーディングRNA]]とlncRNAとの区別は、こうした恣意的な基準によってなされている<ref name=":3">{{cite journal|date=June 2013|title=On the classification of long non-coding RNAs|journal=RNA Biology|volume=10|issue=6|pages=925–933|doi=10.4161/rna.24604|pmid=23696037|pmc=4111732|vauthors=Ma L, Bajic VB, Zhang Z}}</ref>。

lncRNAには、タンパク質をコードする遺伝子領域と重複しない領域に位置するlincRNA（long intervening/intergenic non-coding RNA）<ref>{{Cite journal|last=Ransohoff|first=Julia D.|last2=Wei|first2=Yuning|last3=Khavari|first3=Paul A.|date=2018-03|title=The functions and unique features of long intergenic non-coding RNA|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29138516|journal=Nature Reviews. Molecular Cell Biology|volume=19|issue=3|pages=143–157|doi=10.1038/nrm.2017.104|issn=1471-0080|pmid=29138516|pmc=5889127}}</ref>、intronic ncRNA（[[イントロン]]内）、sense lncRNA（[[センス (分子生物学)|センス]]鎖）、antisense lncRNA（[[アンチセンス]]鎖）などに分類されることもあり、[[ゲノム]]上での[[遺伝子]]や[[エクソン]]との位置関係がそれぞれ異なる<ref name=":1" /><ref name=":4">{{Cite journal|last=Ma|first=Lina|last2=Bajic|first2=Vladimir B.|last3=Zhang|first3=Zhang|date=2013-04-15|title=On the classification of long non-coding RNAs.|url=https://www.wikidata.org/wiki/Q33953025|journal=RNA Biology|volume=10|issue=6|pages=925–933|doi=10.4161/RNA.24604|pmid=23696037|pmc=4111732}}</ref>。

== 存在 ==
2007年の研究では、ヒトゲノム上で行われている転写のうち、タンパク質コーディング遺伝子と関係したものはわずか1/5であり<ref name="Kapranov_2007">{{cite journal|date=June 2007|title=RNA maps reveal new RNA classes and a possible function for pervasive transcription|url=http://lips.informatik.uni-leipzig.de/?q=node/1519|journal=Science|volume=316|issue=5830|pages=1484–1488|bibcode=2007Sci...316.1484K|doi=10.1126/science.1138341|pmid=17510325|vauthors=Kapranov P, Cheng J, Dike S, Nix DA, Duttagupta R, Willingham AT, Stadler PF, Hertel J, Hackermüller J, Hofacker IL, Bell I, Cheung E, Drenkow J, Dumais E, Patel S, Helt G, Ganesh M, Ghosh S, Piccolboni A, Sementchenko V, Tammana H, Gingeras TR|s2cid=25609839}}</ref>、lncRNAはタンパク質コーディングRNA配列よりも少なくとも4倍以上転写されていることが示された。{{仮リンク|FANTOM|en|FANTOM}}などの大規模[[相補的DNA|cDNA]]シーケンシングプロジェクトによって、こうした転写の複雑性が明らかとなった<ref name=":5">{{Cite journal|last=Carninci|first=P.|last2=Kasukawa|first2=T.|last3=Katayama|first3=S.|last4=Gough|first4=J.|last5=Frith|first5=M. C.|last6=Maeda|first6=N.|last7=Oyama|first7=R.|last8=Ravasi|first8=T.|last9=Lenhard|first9=B.|date=2005-09-02|title=The transcriptional landscape of the mammalian genome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16141072|journal=Science (New York, N.Y.)|volume=309|issue=5740|pages=1559–1563|doi=10.1126/science.1112014|issn=1095-9203|pmid=16141072}}</ref>。FANTOM3プロジェクトでは、[[5'キャップ|5'末端のキャップ]]形成、[[スプライシング]]、[[ポリアデニル化]]など、mRNAの多くの特徴を持つものの、[[オープンリーディングフレーム]]（ORF）をほとんどまたは全く持たないノンコーディング転写産物が約35,000種類同定された<ref name=":5" />。多くのシングルトン転写産物や非ポリアデニル化転写産物は除去されているため、この数は控えめな見積もりである（{{仮リンク|タイリングアレイ|en|Tiling array}}データでは転写産物の約40%がポリアデニル化されていないことが示されている）<ref name=":6">{{cite journal|date=May 2005|title=Transcriptional maps of 10 human chromosomes at 5-nucleotide resolution|journal=Science|volume=308|issue=5725|pages=1149–1154|bibcode=2005Sci...308.1149C|doi=10.1126/science.1108625|pmid=15790807|vauthors=Cheng J, Kapranov P, Drenkow J, Dike S, Brubaker S, Patel S, Long J, Stern D, Tammana H, Helt G, Sementchenko V, Piccolboni A, Bekiranov S, Bailey DK, Ganesh M, Ghosh S, Bell I, Gerhard DS, Gingeras TR|s2cid=13047538}}</ref>。タンパク質コーディング転写産物とノンコーディング転写産物との区別は難しい場合があり、こうしたcDNAライブラリ内のncRNAの同定は困難を伴うものである。複数の研究からは、あらゆる組織の中で最も多くのlncRNAを発現しているのは[[精巣]]<ref name="ReferenceA">{{cite journal|date=January 2014|title=The evolution of lncRNA repertoires and expression patterns in tetrapods|journal=Nature|volume=505|issue=7485|pages=635–640|bibcode=2014Natur.505..635N|doi=10.1038/nature12943|pmid=24463510|vauthors=Necsulea A, Soumillon M, Warnefors M, Liechti A, Daish T, Zeller U, Baker JC, Grützner F, Kaessmann H|s2cid=1179101}}</ref>と[[神経組織]]であることが示唆されている<ref name="derrien2012">{{cite journal|date=September 2012|title=The GENCODE v7 catalog of human long noncoding RNAs: analysis of their gene structure, evolution, and expression|journal=Genome Research|volume=22|issue=9|pages=1775–1789|doi=10.1101/gr.132159.111|pmid=22955988|pmc=3431493|vauthors=Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H, Guernec G, Martin D, Merkel A, Knowles DG, Lagarde J, Veeravalli L, Ruan X, Ruan Y, Lassmann T, Carninci P, Brown JB, Lipovich L, Gonzalez JM, Thomas M, Davis CA, Shiekhattar R, Gingeras TR, Hubbard TJ, Notredame C, Harrow J, Guigó R}}</ref>。FANTOM5では、さまざまなヒト試料から27,919種類ののlncRNAが同定されている<ref name=":7">{{cite journal|date=March 2017|title=An atlas of human long non-coding RNAs with accurate 5′ ends|journal=Nature|volume=543|issue=7644|pages=199–204|bibcode=2017Natur.543..199H|doi=10.1038/nature21374|pmid=28241135|pmc=6857182|vauthors=Hon CC, Ramilowski JA, Harshbarger J, Bertin N, Rackham OJ, Gough J, Denisenko E, Schmeier S, Poulsen TM, Severin J, Lizio M, Kawaji H, Kasukawa T, Itoh M, Burroughs AM, Noma S, Djebali S, Alam T, Medvedeva YA, Testa AC, Lipovich L, Yip CW, Abugessaisa I, Mendez M, Hasegawa A, Tang D, Lassmann T, Heutink P, Babina M, Wells CA, Kojima S, Nakamura Y, Suzuki H, Daub CO, de Hoon MJ, Arner E, Hayashizaki Y, Carninci P, Forrest AR}}</ref>。

定量的観点からは、lncRNAの存在量はmRNAの約1/10であり<ref name="cabili2011">{{cite journal|date=September 2011|title=Integrative annotation of human large intergenic noncoding RNAs reveals global properties and specific subclasses|journal=Genes & Development|volume=25|issue=18|pages=1915–1927|doi=10.1101/gad.17446611|pmid=21890647|pmc=3185964|vauthors=Cabili MN, Trapnell C, Goff L, Koziol M, Tazon-Vega B, Regev A, Rinn JL}}</ref><ref name=":8">{{cite journal|date=January 2006|title=Experimental validation of the regulated expression of large numbers of non-coding RNAs from the mouse genome|journal=Genome Research|volume=16|issue=1|pages=11–19|doi=10.1101/gr.4200206|pmid=16344565|pmc=1356124|vauthors=Ravasi T, Suzuki H, Pang KC, Katayama S, Furuno M, Okunishi R, Fukuda S, Ru K, Frith MC, Gongora MM, Grimmond SM, Hume DA, Hayashizaki Y, Mattick JS}}</ref>、タンパク質コーディング遺伝子と比較して、lncRNAの発現レベルは個々の細胞間での変動が大きい<ref name=":9">{{cite journal|date=September 2016|title=HIPSTR and thousands of lncRNAs are heterogeneously expressed in human embryos, primordial germ cells and stable cell lines|journal=Scientific Reports|volume=6|pages=32753|bibcode=2016NatSR...632753Y|doi=10.1038/srep32753|pmid=27605307|pmc=5015059|vauthors=Yunusov D, Anderson L, DaSilva LF, Wysocka J, Ezashi T, Roberts RM, Verjovski-Almeida S}}</ref>。一般的に、lncRNAの大部分（約78%）が組織特異的な特徴を持つのに対し、mRNAでこうした特徴を持つものはわずか約19％である<ref name="cabili2011" />。組織特異性の高さに加えて、lncRNAは発生段階での特異性の高さや<ref name=":10">{{cite journal|date=September 2013|title=Single-cell RNA-Seq profiling of human preimplantation embryos and embryonic stem cells|journal=Nature Structural & Molecular Biology|volume=20|issue=9|pages=1131–1139|doi=10.1038/nsmb.2660|pmid=23934149|vauthors=Yan L, Yang M, Guo H, Yang L, Wu J, Li R, Liu P, Lian Y, Zheng X, Yan J, Huang J, Li M, Wu X, Wen L, Lao K, Li R, Qiao J, Tang F|s2cid=29209966}}</ref>、ヒトの[[大脳新皮質]]などの組織でみられるように細胞のサブタイプによる特異性によっても特徴づけられる<ref name=":11">{{cite journal|date=April 2016|title=Single-cell analysis of long non-coding RNAs in the developing human neocortex|journal=Genome Biology|volume=17|pages=67|doi=10.1186/s13059-016-0932-1|pmid=27081004|pmc=4831157|vauthors=Liu SJ, Nowakowski TJ, Pollen AA, Lui JH, Horlbeck MA, Attenello FJ, He D, Weissman JS, Kriegstein AR, Diaz AA, Lim DA}}</ref>。2018年には、既存のデータベース、発表文献、{{仮リンク|RNA-Seq|en|RNA-Seq}}データの解析に基づく新規RNAアセンブリの包括的統合によって、ヒトには270,044種類のlncRNA転写物が存在することが明らかとなった<ref name="pmid30329098">{{cite journal|date=Jan 2019|title=LncBook: a curated knowledgebase of human long non-coding RNAs|journal=Nucleic Acids Research|volume=47|issue=Database issue|pages=D128–D134|doi=10.1093/nar/gky960|pmid=30329098|pmc=6323930|vauthors=Ma L, Cao J, Liu L, Du Q, Li Z, Zou D, Bajic VB, and Zhang Z}}</ref>。

哺乳類と比較して、植物のlncRNAの広がりに焦点を当てた研究は比較的少ない。しかしながら、37種の高等植物と6種の藻類を対象とした広範な研究では、''[[in silico]]''アプローチによって約200,000種類のノンコーディング転写産物が同定され<ref name=":12">{{cite journal|date=January 2016|title=GREENC: a Wiki-based database of plant lncRNAs|url=|journal=Nucleic Acids Research|volume=44|issue=D1|pages=D1161–6|doi=10.1093/nar/gkv1215|pmid=26578586|pmc=4702861|vauthors=Paytuví Gallart A, Hermoso Pulido A, Anzar Martínez de Lagrán I, Sanseverino W, Aiese Cigliano R}}</ref>、植物のlncRNAのレポジトリとして{{仮リンク|GreeNC|en|GreeNC}}が設立されている。

== ゲノム上の構成 ==
2005年、哺乳類のゲノムは長い遺伝子間領域によって隔てられた、無数の転写の「巣」と表現される構造を持つことが記載された<ref name=":5" />。一部のlncRNAは遺伝子間領域に位置しているものの、大部分はタンパク質コーディング遺伝子領域と重複する領域に位置し、センス方向とアンチセンス方向に重複した転写産物が存在する<ref name="Kapranov_2007" />、という複雑な階層性が生じていることが示された<ref name=":13">{{cite journal|date=June 2007|title=Genome-wide transcription and the implications for genomic organization|journal=Nature Reviews Genetics|volume=8|issue=6|pages=413–423|doi=10.1038/nrg2083|pmid=17486121|vauthors=Kapranov P, Willingham AT, Gingeras TR|s2cid=6465064}}</ref>。こうした転写の巣の内部の配列は、センス方向とアンチセンス方向の多数のコーディング・ノンコーディング転写産物によって共有されている<ref>{{Cite journal|last=ENCODE Project Consortium|last2=Birney|first2=Ewan|last3=Stamatoyannopoulos|first3=John A.|last4=Dutta|first4=Anindya|last5=Guigó|first5=Roderic|last6=Gingeras|first6=Thomas R.|last7=Margulies|first7=Elliott H.|last8=Weng|first8=Zhiping|last9=Snyder|first9=Michael|date=2007-06-14|title=Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17571346|journal=Nature|volume=447|issue=7146|pages=799–816|doi=10.1038/nature05874|issn=1476-4687|pmid=17571346|pmc=2212820}}</ref>。例えば、FANTOM2において不完全なコーディング配列としてアノテーションされていた8961種類のcDNAのうち3012種類は、後にタンパク質コーディングcDNAのノンコーディングバリアントとであるとされた<ref name=":5" />。

{{仮リンク|GENCODE|en|GENCODE}}コンソーシアムによって、ヒトのlncRNAのアノテーション、ゲノム上の構成、修飾、細胞内局在、組織発現プロファイルの包括的セットの照合と解析が行われ、ヒトのlncRNAは2つのエクソンからなる転写産物に偏って多く存在していることが示された<ref name="derrien2012" />。

== 長鎖ノンコーディングRNAの同定ツール ==
{|class ="wikitable sortable"
! ツール
! 生物種 || ウェブサーバ
!レポジトリ
! 入力ファイル || 主なモデル/アルゴリズム
! トレーニングセット || 発表年 || 出典
|-
|RNAsamba
|全て
|'''[https://rnasamba.lge.ibi.unicamp.br/ RNAsamba]'''
|'''[https://github.com/apcamargo/RNAsamba/ RNAsamba]'''
|FASTA
|[[ニューラルネットワーク]]
|YES
|2020
|<ref>{{cite journal | vauthors = Camargo AP, Sourkov V, Pereira GA, Carazzolle MF | title = RNAsamba: neural network-based assessment of the protein-coding potential of RNA sequences | journal = NAR Genomics and Bioinformatics | volume = 2 | issue = 1 | pages = lqz024 | date = March 2020 | pmid = 33575571 | pmc = 7671399 | doi = 10.1093/nargab/lqz024 | doi-access = free }}</ref>
|- 
|LGC
|植物/動物 || '''[http://bigd.big.ac.cn/lgc/calculator LGC]'''
|
|FASTA/BED/GTF || [[オープンリーディングフレーム|ORF]]の長さと[[GC含量]]との関係
|NO || 2019 || <ref>{{cite journal | vauthors = Wang G, Yin H, Li B, Yu C, Wang F, Xu X, Cao J, Bao Y, Wang L, Abbasi AA, Bajic VB, Ma L, Zhang Z | title = Characterization and identification of long non-coding RNAs based on feature relationship | journal = Bioinformatics | volume = 41 | issue = Database issue | pages = D246–D251 | date = January 2019 | pmid = 30649200 | doi = 10.1093/bioinformatics/btz008 }}</ref>
|-
|CPAT
|ヒト/ハエ/マウス/ゼブラフィッシュ || '''[http://lilab.research.bcm.edu/cpat/ CPAT]'''
|'''[[sourceforge:projects/rna-cpat/|CPAT]]'''
|FASTA/BED || [[ロジスティック回帰]]
|YES || 2013 || <ref>{{cite journal | vauthors = Wang L, Park HJ, Dasari S, Wang S, Kocher JP, Li W | title = CPAT: Coding-Potential Assessment Tool using an alignment-free logistic regression model | journal = Nucleic Acids Research | volume = 41 | issue = 6 | pages = e74 | date = April 2013 | pmid = 23335781 | pmc = 3616698 | doi = 10.1093/nar/gkt006 }}</ref>
|-
|COME
|植物/ヒト/マウス/ハエ/線虫 || '''[https://www.ncrnalab.org/RNAfinder/CP.html COME]'''
|'''[https://github.com/lulab/COME COME]'''
|GTF || [[ランダムフォレスト|Balanced Random Forest]]
|YES || 2017 || <ref>{{cite journal | vauthors = Hu L, Xu Z, Hu B, Lu ZJ | title = COME: a robust coding potential calculation tool for lncRNA identification and characterization based on multiple features | journal = Nucleic Acids Research | volume = 45 | issue = 1 | pages = e2 | date = January 2017 | pmid = 27608726 | pmc = 5224497 | doi = 10.1093/nar/gkw798 }}</ref>
|-
|lncRScan-SVM
|ヒト || NA
|
|FASTA/BED/GTF/GFF || [[サポートベクターマシン]]
|YES || 2015 || <ref>{{cite journal | vauthors = Sun L, Liu H, Zhang L, Meng J | title = lncRScan-SVM: A Tool for Predicting Long Non-Coding RNAs Using Support Vector Machine | journal = PLOS ONE | volume = 10 | issue = 10 | pages = e0139654 | year = 2015 | pmid = 26437338 | pmc = 4593643 | doi = 10.1371/journal.pone.0139654 | bibcode = 2015PLoSO..1039654S | doi-access = free }}</ref>
|-
|CNCI
|植物/動物 || NA
|
|FASTA/GTF || サポートベクターマシン
|NO || 2013 || <ref name="ReferenceB">{{cite journal | vauthors = Sun L, Luo H, Bu D, Zhao G, Yu K, Zhang C, Liu Y, Chen R, Zhao Y | title = Utilizing sequence intrinsic composition to classify protein-coding and long non-coding transcripts | journal = Nucleic Acids Research | volume = 41 | issue = 17 | pages = e166 | date = September 2013 | pmid = 23892401 | pmc = 3783192 | doi = 10.1093/nar/gkt646 }}</ref>
|-
|PLEK
|脊椎動物 || NA
|'''[[sourceforge:projects/plek/|PLEK]]'''
|FASTA || サポートベクターマシン
|NO || 2014 || <ref name="ReferenceB"/>
|-
|FEELnc
|全て
|NA
|'''[https://github.com/tderrien/FEELnc FEELnc]'''
|FASTA/GTF
|ランダムフォレスト
|YES
|2017
|<ref>{{cite journal | vauthors = Wucher V, Legeai F, Hédan B, Rizk G, Lagoutte L, Leeb T, Jagannathan V, Cadieu E, David A, Lohi H, Cirera S, Fredholm M, Botherel N, Leegwater PA, Le Béguec C, Fieten H, Johnson J, Alföldi J, André C, Lindblad-Toh K, Hitte C, Derrien T | display-authors = 6 | title = FEELnc: a tool for long non-coding RNA annotation and its application to the dog transcriptome | journal = Nucleic Acids Research | volume = 45 | issue = 8 | pages = e57 | date = May 2017 | pmid = 28053114 | pmc = 5416892 | doi = 10.1093/nar/gkw1306 }}</ref>
|-
|PhyloCSF
|脊椎動物/ハエ/カ/酵母/線虫 || NA
|
|FASTA || Phylogenetic Codon Model
|YES || 2011 || <ref>{{cite journal | vauthors = Lin MF, Jungreis I, Kellis M | title = PhyloCSF: a comparative genomics method to distinguish protein coding and non-coding regions | journal = Bioinformatics | volume = 27 | issue = 13 | pages = i275–i282 | date = July 2011 | pmid = 21685081 | pmc = 3117341 | doi = 10.1093/bioinformatics/btr209 }}</ref>
|-
|PLIT
|植物 || NA
|
|FASTA || [[ラッソ回帰|LASSO]]/ランダムフォレスト
|YES || 2018 || <ref>{{cite journal | vauthors = Deshpande S, Shuttleworth J, Yang J, Taramonli S, England M | title = PLIT: An alignment-free computational tool for identification of long non-coding RNAs in plant transcriptomic datasets | journal = Computers in Biology and Medicine | volume = 105 | pages = 169–181 | date = February 2019 | pmid = 30665012 | doi = 10.1016/j.compbiomed.2018.12.014 | arxiv = 1902.05064 | bibcode = 2019arXiv190205064D | s2cid = 58536329 }}</ref>
|-
|RNAplonc
|植物 || NA
|
|FASTA || REPTree
|YES || 2018 || <ref>{{cite journal | vauthors = Negri TD, Alves WA, Bugatti PH, Saito PT, Domingues DS, Paschoal AR | title = Pattern recognition analysis on long noncoding RNAs: a tool for prediction in plants | journal = Briefings in Bioinformatics | volume = 20 | issue = 2 | pages = 682–689 | pmid = 29697740 | doi = 10.1093/bib/bby034 | year = 2019 }}</ref>
|-
|PLncPRO
|植物/動物 || NA
|
|FASTA || ランダムフォレスト
|YES || 2017 || <ref>{{cite journal | vauthors = Singh U, Khemka N, Rajkumar MS, Garg R, Jain M | title = PLncPRO for prediction of long non-coding RNAs (lncRNAs) in plants and its application for discovery of abiotic stress-responsive lncRNAs in rice and chickpea | journal = Nucleic Acids Research | volume = 45 | issue = 22 | pages = e183 | date = December 2017 | pmid = 29036354 | pmc = 5727461 | doi = 10.1093/nar/gkx866 }}</ref>
|-
|CREMA
|植物/動物 || NA
|
|FASTA || [[アンサンブル学習]]
|YES || 2018 || <ref>{{cite journal | vauthors = Simopoulos CM, Weretilnyk EA, Golding GB | title = Prediction of plant lncRNA by ensemble machine learning classifiers | journal = BMC Genomics | volume = 19 | issue = 1 | pages = 316 | date = May 2018 | pmid = 29720103 | pmc = 5930664 | doi = 10.1186/s12864-018-4665-2 }}</ref>
|-
|slncky
|全て|| NA
|'''[https://github.com/slncky/slncky slncky]'''
|FASTA/BED || [[保存配列|進化的保存性]]
|YES || 2016 || <ref>{{cite journal | vauthors = Chen J, Shishkin AA, Zhu X, Kadri S, Maza I, Guttman M, Hanna JH, Regev A, Garber M | title = Evolutionary analysis across mammals reveals distinct classes of long non-coding RNAs | journal = Genome Biology | volume = 17 | issue = 19 | date = Feb 2016 | page = 19 | pmid = 26838501 | pmc = 4739325 | doi = 10.1186/s13059-016-0880-9 }}</ref>
|}

== 翻訳 ==
lncRNAのアノテーションは誤ったものであり、実際にはタンパク質をコードしているのではないか、といった議論は多く存在する。いくつかのlncRNAは、実際に生物学的意義のある機能を持つペプチドをコードしていることが判明している<ref name=":14">{{cite journal|date=February 2015|title=A micropeptide encoded by a putative long noncoding RNA regulates muscle performance|journal=Cell|volume=160|issue=4|pages=595–606|doi=10.1016/j.cell.2015.01.009|pmid=25640239|pmc=4356254|vauthors=Anderson DM, Anderson KM, Chang CL, Makarewich CA, Nelson BR, McAnally JR, Kasaragod P, Shelton JM, Liou J, Bassel-Duby R, Olson EN}}</ref><ref name=":15">{{cite journal|date=January 2017|title=mTORC1 and muscle regeneration are regulated by the LINC00961-encoded SPAR polypeptide|journal=Nature|volume=541|issue=7636|pages=228–232|bibcode=2017Natur.541..228M|doi=10.1038/nature21034|pmid=28024296|vauthors=Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E, Saghatelian A, Nakayama KI, Clohessy JG, Pandolfi PP|s2cid=205253245}}</ref><ref name=":16">{{cite journal|date=February 2014|title=Toddler: an embryonic signal that promotes cell movement via Apelin receptors|journal=Science|volume=343|issue=6172|pages=1248636|doi=10.1126/science.1248636|pmid=24407481|pmc=4107353|vauthors=Pauli A, Norris ML, Valen E, Chew GL, Gagnon JA, Zimmerman S, Mitchell A, Ma J, Dubrulle J, Reyon D, Tsai SQ, Joung JK, Saghatelian A, Schier AF}}</ref>。{{仮リンク|リボソームプロファイリング|en|Ribosome profiling}}研究は、アノテーションされたlncRNAのうち40%から90%では実際には何らかの翻訳が行われていることを示唆しているが<ref name=":17">{{cite journal|date=November 2011|title=Ribosome profiling of mouse embryonic stem cells reveals the complexity and dynamics of mammalian proteomes|journal=Cell|volume=147|issue=4|pages=789–802|doi=10.1016/j.cell.2011.10.002|pmid=22056041|pmc=3225288|vauthors=Ingolia NT, Lareau LF, Weissman JS}}</ref><ref name=":0">{{cite journal|date=December 2015|title=Many lncRNAs, 5'UTRs, and pseudogenes are translated and some are likely to express functional proteins|journal=eLife|volume=4|pages=e08890|doi=10.7554/eLife.08890|pmid=26687005|pmc=4739776|vauthors=Ji Z, Song R, Regev A, Struhl K}}</ref>、リボソームプロファイリングデータを解析する正確な手法に関しては意見の不一致がある<ref name=":18">{{cite journal|date=July 2013|title=Ribosome profiling provides evidence that large noncoding RNAs do not encode proteins|journal=Cell|volume=154|issue=1|pages=240–251|doi=10.1016/j.cell.2013.06.009|pmid=23810193|pmc=3756563|vauthors=Guttman M, Russell P, Ingolia NT, Weissman JS, Lander ES}}</ref>。さらに、lncRNAから産生されるペプチドの多くは非常に安定性が低く、生物学的機能を持たない<ref name=":0" />。

==保存性 ==
lncRNAの保存性に関する初期の研究からは、lncRNAは保存配列エレメントに富み<ref name=":19">{{cite journal|date=March 2009|title=Chromatin signature reveals over a thousand highly conserved large non-coding RNAs in mammals|journal=Nature|volume=458|issue=7235|pages=223–227|bibcode=2009Natur.458..223G|doi=10.1038/nature07672|pmid=19182780|pmc=2754849|vauthors=Guttman M, Amit I, Garber M, French C, Lin MF, Feldser D, Huarte M, Zuk O, Carey BW, Cassady JP, Cabili MN, Jaenisch R, Mikkelsen TS, Jacks T, Hacohen N, Bernstein BE, Kellis M, Regev A, Rinn JL, Lander ES}}</ref>、置換率や挿入/欠失率が低く<ref name=":20">{{cite journal|date=May 2007|title=Functionality or transcriptional noise? Evidence for selection within long noncoding RNAs|journal=Genome Research|volume=17|issue=5|pages=556–565|doi=10.1101/gr.6036807|pmid=17387145|pmc=1855172|vauthors=Ponjavic J, Ponting CP, Lunter G}}</ref>、希少変異が少ないことが指摘されており<ref name=":21">{{cite journal|date=May 2013|title=Mutations within lncRNAs are effectively selected against in fruitfly but not in human|journal=Genome Biology|volume=14|issue=5|pages=R49|doi=10.1186/gb-2013-14-5-r49|pmid=23710818|pmc=4053968|vauthors=Haerty W, Ponting CP}}</ref>、その機能を維持する純化選択がはたらいていることが示唆された。しかしながら、脊椎動物のlncRNAに対するさらなる研究からは、lncRNAの配列は保存されているものの、その転写に関しては保存されていないことが明らかにされた<ref name="ReferenceA" /><ref name=":22">{{cite journal|date=April 2014|title=Evolutionary dynamics and tissue specificity of human long noncoding RNAs in six mammals|journal=Genome Research|volume=24|issue=4|pages=616–628|doi=10.1101/gr.165035.113|pmid=24429298|pmc=3975061|vauthors=Washietl S, Kellis M, Garber M}}</ref><ref name=":23">{{cite journal|date=2012|title=Rapid turnover of long noncoding RNAs and the evolution of gene expression|journal=PLOS Genetics|volume=8|issue=7|pages=e1002841|doi=10.1371/journal.pgen.1002841|pmid=22844254|pmc=3406015|vauthors=Kutter C, Watt S, Stefflova K, Wilson MD, Goncalves A, Ponting CP, Odom DT, Marques AC}}</ref>。言い換えると、ヒトのlncRNAの配列が他の脊椎動物で保存されている場合であっても、その生物のオーソロガスなゲノム領域でlncRNAの転写は起こっていない場合が多い。こうした観察に対しては、lncRNAの大部分が機能的��ものではないことを示唆しているとの解釈がなされたり<ref name=":24">{{cite journal|date=May 2005|title=Waste not, want not—transcript excess in multicellular eukaryotes|journal=Trends in Genetics|volume=21|issue=5|pages=287–288|doi=10.1016/j.tig.2005.02.014|pmid=15851065|vauthors=Brosius J}}</ref><ref name=":25">{{cite journal|date=February 2007|title=Transcriptional noise and the fidelity of initiation by RNA polymerase II|journal=Nature Structural & Molecular Biology|volume=14|issue=2|pages=103–105|doi=10.1038/nsmb0207-103|pmid=17277804|vauthors=Struhl K|s2cid=29398526}}</ref><ref name=":26">{{cite journal|date=2015-01-26|title=Non-coding RNA: what is functional and what is junk?|journal=Frontiers in Genetics|volume=6|pages=2|doi=10.3389/fgene.2015.00002|pmid=25674102|pmc=4306305|vauthors=Palazzo AF, Lee ES|doi-access=free}}</ref>、生物種間で迅速な適応選択が行われていることを示唆しているとの解釈がなされたりしている<ref name=":27">{{cite journal|date=October 2014|title=Volatile evolution of long noncoding RNA repertoires: mechanisms and biological implications|journal=Trends in Genetics|volume=30|issue=10|pages=439–452|doi=10.1016/j.tig.2014.08.004|pmid=25218058|pmc=4464757|vauthors=Kapusta A, Feschotte C}}</ref>。

lncRNAの転写のターンオーバーは当初予測されていたよりもはるかに速いが、それでも数百のlncRNAが配列レベルで保存されていることは着目に値する。遺伝子全長にわたって強い配列保存性がみられるlncRNA、転写産物の一部（5'末端、スプライス部位など）のみが保存されているlncRNA、ゲノム上の{{仮リンク|シンテニー|en|Synteny|label=シンテニック}}な領域から転写されているが配列類似性はみられないlncRNAなど、lncRNAにみられるさまざまな選択のシグネチャーのカテゴリを明らかにする試みがいくつか行われている<ref name=":28">{{cite journal|date=February 2016|title=Evolutionary analysis across mammals reveals distinct classes of long non-coding RNAs|journal=Genome Biology|volume=17|pages=19|doi=10.1186/s13059-016-0880-9|pmid=26838501|pmc=4739325|vauthors=Chen J, Shishkin AA, Zhu X, Kadri S, Maza I, Guttman M, Hanna JH, Regev A, Garber M}}</ref><ref name=":29">{{cite journal|date=October 2016|title=Evolution to the rescue: using comparative genomics to understand long non-coding RNAs|journal=Nature Reviews Genetics|volume=17|issue=10|pages=601–614|doi=10.1038/nrg.2016.85|pmid=27573374|vauthors=Ulitsky I|s2cid=13833164}}</ref><ref name=":30">{{cite journal|date=May 2015|title=Principles of long noncoding RNA evolution derived from direct comparison of transcriptomes in 17 species|journal=Cell Reports|volume=11|issue=7|pages=1110–1122|doi=10.1016/j.celrep.2015.04.023|pmid=25959816|pmc=4576741|vauthors=Hezroni H, Koppstein D, Schwartz MG, Avrutin A, Bartel DP, Ulitsky I}}</ref>。さらに、lncRNAの保存された[[核酸の二次構造|二次構造]]を同定する試みも行われているが、現在のところこうした研究からは相反する結果が得られている<ref name=":31">{{cite journal|date=March 2014|title=Evolutionary conservation of long non-coding RNAs; sequence, structure, function|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects|volume=1840|issue=3|pages=1063–1071|doi=10.1016/j.bbagen.2013.10.035|pmid=24184936|pmc=3909678|vauthors=Johnsson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV}}</ref><ref name=":32">{{cite journal|date=January 2017|title=A statistical test for conserved RNA structure shows lack of evidence for structure in lncRNAs|journal=Nature Methods|volume=14|issue=1|pages=45–48|doi=10.1038/nmeth.4066|pmid=27819659|pmc=5554622|vauthors=Rivas E, Clements J, Eddy SR}}</ref>。

== 機能 ==
哺乳類のlncRNAの大部分が機能的である可能性が高いことを示す証拠は蓄積している一方で<ref name="pmid19188922">{{cite journal|date=March 2009|title=Long non-coding RNAs: insights into functions|journal=Nature Reviews Genetics|volume=10|issue=3|pages=155–159|doi=10.1038/nrg2521|pmid=19188922|vauthors=Mercer TR, Dinger ME, Mattick JS|s2cid=18441501}}</ref><ref name="pmid19770204">{{cite journal|date=November 2009|title=Pervasive transcription of the eukaryotic genome: functional indices and conceptual implications|journal=Briefings in Functional Genomics & Proteomics|volume=8|issue=6|pages=407–423|doi=10.1093/bfgp/elp038|pmid=19770204|vauthors=Dinger ME, Amaral PP, Mercer TR, Mattick JS|doi-access=free}}</ref>、それらの生物学的意義が実証されているものは比較的少数である。一部のlncRNAは{{仮リンク|lncRNAdb|en|lncRNAdb}}において機能のアノテーションが行われているが<ref name="pmid21112873">{{cite journal|date=January 2011|title=lncRNAdb: a reference database for long noncoding RNAs|journal=Nucleic Acids Research|volume=39|issue=Database issue|pages=D146–51|doi=10.1093/nar/gkq1138|pmid=21112873|pmc=3013714|vauthors=Amaral PP, Clark MB, Gascoigne DK, Dinger ME, Mattick JS}}</ref><ref name=":33">{{cite journal|date=January 2015|title=lncRNAdb v2.0: expanding the reference database for functional long noncoding RNAs|journal=Nucleic Acids Research|volume=43|issue=Database issue|pages=D168–73|doi=10.1093/nar/gku988|pmid=25332394|pmc=4384040|vauthors=Quek XC, Thomson DW, Maag JL, Bartonicek N, Signal B, Clark MB, Gloss BS, Dinger ME}}</ref>、その大部分はヒトのものである。他にも実験的証拠のあるlncRNAの機能は、LncRNAWiki（ヒトのlncRNAに関する、一般編集可能な[[ウィキ|wiki]]ベースのオープンコンテントプラットフォーム）<ref>{{Cite journal|last=Ma|first=Lina|last2=Li|first2=Ang|last3=Zou|first3=Dong|last4=Xu|first4=Xingjian|last5=Xia|first5=Lin|last6=Yu|first6=Jun|last7=Bajic|first7=Vladimir B.|last8=Zhang|first8=Zhang|date=2015-01|title=LncRNAWiki: harnessing community knowledge in collaborative curation of human long non-coding RNAs|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25399417|journal=Nucleic Acids Research|volume=43|issue=Database issue|pages=D187–192|doi=10.1093/nar/gku1167|issn=1362-4962|pmid=25399417|pmc=4383965}}</ref>において、機能発揮機構、疾患との関係に関するキュレーションが研究コミュニティによって行われており、LncBookからアクセスすることもできる<ref name="pmid30329098" />。文献ベースのlncRNAの機能発揮機構のキュレーションによると、lncRNAは転写調節に関与しているとの報告が広くみられる<ref name="pmid30329098" />。さらに大規模なシーケンシング研究からは、lncRNAと考えられていた転写産物の多くで実際にはタンパク質への翻訳が行われている証拠も得られている<ref name=":34">{{cite journal|date=June 2014|title=Translation of small open reading frames within unannotated RNA transcripts in Saccharomyces cerevisiae|journal=Cell Reports|volume=7|issue=6|pages=1858–1866|doi=10.1016/j.celrep.2014.05.023|pmid=24931603|pmc=4105149|vauthors=Smith JE, Alvarez-Dominguez JR, Kline N, Huynh NJ, Geisler S, Hu W, Coller J, Baker KE}}</ref>。

=== 遺伝子の転写の調節 ===
==== 遺伝子特異的転写 ====
[[真核生物]]では、転写は緊密に調節された過程である。ncRNAはこの過程のさまざまな面に作用し、転写調節因子や[[RNAポリメラーゼII]]（RNAP II）、さらにはDNA二本鎖を標的として遺伝子発現を調節する<ref name="goodrich2006">{{cite journal|date=August 2006|title=Non-coding-RNA regulators of RNA polymerase II transcription|journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology|volume=7|issue=8|pages=612–616|doi=10.1038/nrm1946|pmid=16723972|vauthors=Goodrich JA, Kugel JF|s2cid=22274894}}</ref>。

ncRNAは自身がコレギュレーターとして機能したり、転写因子の活性を変化させたり、コレギュレーターの結合や活性を調節したり、といったいくつかの機構で転写を調整する。例えばncRNAの{{仮リンク|DLX6-AS1|en|DLX6-AS1|label=Evf-2}}は、[[前脳]]の発生と[[神経発生]]に重要な役割を果たす[[ホメオボックス]]転写因子{{仮リンク|DLX2|en|DLX2|label=Dlx2}}のコアクチベーターとして機能する<ref name="feng2006">{{cite journal|date=June 2006|title=The Evf-2 noncoding RNA is transcribed from the Dlx-5/6 ultraconserved region and functions as a Dlx-2 transcriptional coactivator|journal=Genes & Development|volume=20|issue=11|pages=1470–1484|doi=10.1101/gad.1416106|pmid=16705037|pmc=1475760|vauthors=Feng J, Bi C, Clark BS, Mady R, Shah P, Kohtz JD}}</ref><ref name=":35">{{cite journal|date=October 2002|title=Developmental functions of the Distal-less/Dlx homeobox genes|url=http://dev.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12223397|journal=Development|volume=129|issue=19|pages=4371–4386|doi=10.1242/dev.129.19.4371|pmid=12223397|vauthors=Panganiban G, Rubenstein JL}}</ref>。[[Sonic hedgehog]]は、前脳の発生時に''{{仮リンク|DLX5|en|DLX5|label=Dlx5}}''遺伝子と''{{仮リンク|DLX6|en|DLX6|label=Dlx6}}''遺伝子の間に位置する{{仮リンク|超保存エレメント|en|Ultra-conserved element}}からEvf-2の転写を誘導する<ref name="feng2006" />。その後、Evf-2はDlx2転写因子を同じ超保存エレメントへリクルートし、Dlx2はDlx5の発現を誘導する。哺乳類のゲノムには、同じように転写され、かつ[[エンハンサー]]機能を果たす超保存エレメントや高保存性エレメントが他にも存在し、Evf-2が脊椎動物の成長時に複雑な発現パターンを持つ発生遺伝子を調節する一般的機構の実例の1つであることを示唆している<ref name=":36">{{cite journal|date=November 2006|title=In vivo enhancer analysis of human conserved non-coding sequences|url=https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc895300/|journal=Nature|volume=444|issue=7118|pages=499–502|bibcode=2006Natur.444..499P|doi=10.1038/nature05295|pmid=17086198|vauthors=Pennacchio LA, Ahituv N, Moses AM, Prabhakar S, Nobrega MA, Shoukry M, Minovitsky S, Dubchak I, Holt A, Lewis KD, Plajzer-Frick I, Akiyama J, De Val S, Afzal V, Black BL, Couronne O, Eisen MB, Visel A, Rubin EM|s2cid=4307332}}</ref><ref name=":37">{{cite journal|date=February 2008|title=Ultraconservation identifies a small subset of extremely constrained developmental enhancers|journal=Nature Genetics|volume=40|issue=2|pages=158–160|doi=10.1038/ng.2007.55|pmid=18176564|pmc=2647775|vauthors=Visel A, Prabhakar S, Akiyama JA, Shoukry M, Lewis KD, Holt A, Plajzer-Frick I, Afzal V, Rubin EM, Pennacchio LA}}</ref>。同様のノンコーディング超保存エレメントの転写と発現は、ヒトの[[白血病]]では異常が生じており、また[[結腸がん]]細胞ではこれらが[[アポトーシス]]に寄与していることが示されており、腫瘍形成に関与していることが示唆される<ref name=":38">{{cite journal|date=February 2002|title=Cloning of the mRNA of overexpression in colon carcinoma-1: a sequence overexpressed in a subset of colon carcinomas|journal=Cancer Genetics and Cytogenetics|volume=133|issue=1|pages=55–60|doi=10.1016/S0165-4608(01)00634-3|pmid=11890990|vauthors=Pibouin L, Villaudy J, Ferbus D, Muleris M, Prospéri MT, Remvikos Y, Goubin G}}</ref><ref name="calin2007">{{cite journal|date=September 2007|title=Ultraconserved regions encoding ncRNAs are altered in human leukemias and carcinomas|journal=Cancer Cell|volume=12|issue=3|pages=215–229|doi=10.1016/j.ccr.2007.07.027|pmid=17785203|vauthors=Calin GA, Liu CG, Ferracin M, Hyslop T, Spizzo R, Sevignani C, Fabbri M, Cimmino A, Lee EJ, Wojcik SE, Shimizu M, Tili E, Rossi S, Taccioli C, Pichiorri F, Liu X, Zupo S, Herlea V, Gramantieri L, Lanza G, Alder H, Rassenti L, Volinia S, Schmittgen TD, Kipps TJ, Negrini M, Croce CM|doi-access=free}}</ref>。

ncRNAの局所的な発現は転写プログラムをリクルートし、近接するタンパク質コーディング遺伝子の発現を調節する。近接するタンパク質コーディング遺伝子と反対方向に転写される多様なlncRNA（哺乳類ゲノム中の全lncRNAの約20%）は、[[多能性細胞]]において近接する必須発生調節遺伝子の転写制御に関与している可能性が高い<ref name=":39">{{cite journal|date=May 2016|title=Divergent lncRNAs Regulate Gene Expression and Lineage Differentiation in Pluripotent Cells|journal=Cell Stem Cell|volume=18|issue=5|pages=637–652|doi=10.1016/j.stem.2016.01.024|pmid=26996597|vauthors=Luo S, Lu JY, Liu L, Yin Y, Chen C, Han X, Wu B, Xu R, Liu W, Yan P, Shao W, Lu Z, Li H, Na J, Tang F, Wang J, Zhang YE, Shen X|doi-access=free}}</ref>。

RNA結合タンパク質[[FUS|TLS]]は、{{仮リンク|CREB結合タンパク質|en|CREB-binding protein|label=CBP}}/{{仮リンク|EP300|en|EP300|label=p300}}[[ヒストンアセチルトランスフェラーゼ]]に結合し、抑制標的である[[サイクリンD1]]に対する活性を阻害する。サイクリンD1の[[プロモーター]]へのTLSのリクルートは、DNA損傷シグナルに応答して低レベルで発現し、5'調節領域に位置するlncRNAによって行われる<ref name=":40">{{cite journal|date=July 2008|title=Induced ncRNAs allosterically modify RNA-binding proteins in cis to inhibit transcription|journal=Nature|volume=454|issue=7200|pages=126–130|bibcode=2008Natur.454..126W|doi=10.1038/nature06992|pmid=18509338|pmc=2823488|vauthors=Wang X, Arai S, Song X, Reichart D, Du K, Pascual G, Tempst P, Rosenfeld MG, Glass CK, Kurokawa R}}</ref>。さらに、これらの局所的なncRNAはTLSの活性を調節するリガンドとして協調的に機能する。広い意味では、この機構は哺乳類の[[プロテオーム]]で最大のクラスの1つであるRNA結合タンパク質の機能を転写プログラムへと統合することを可能にするものである。また、新生lncRNA鎖はCBPの活性を増加させ、そのncRNAの転写を増加させることが示されている<ref name=":41">{{cite journal|date=March 2017|title=Non-coding RNA: More uses for genomic junk|journal=Nature|volume=543|issue=7644|pages=183–185|bibcode=2017Natur.543..183A|doi=10.1038/543183a|pmid=28277509|vauthors=Adelman K, Egan E|doi-access=free}}</ref>。ある研究では、''{{仮リンク|APOA1|en|Apolipoprotein AI}}''のアンチセンス方向のlncRNAは、[[エピジェネティクス|エピジェネティック]]な修飾によって''APOA1''の転写を調節することが発見されている<ref name=":42">{{cite journal|date=January 2014|title=Regulation of the apolipoprotein gene cluster by a long noncoding RNA|journal=Cell Reports|volume=6|issue=1|pages=222–230|doi=10.1016/j.celrep.2013.12.015|pmid=24388749|pmc=3924898|vauthors=Halley P, Kadakkuzha BM, Faghihi MA, Magistri M, Zeier Z, Khorkova O, Coito C, Hsiao J, Lawrence M, Wahlestedt C}}</ref>。

また、[[X染色体の不活性化]]を回避して行われる遺伝子の転写は、不活性化を回避する染色体ドメインにおけるncRNAの発現を介した現象である可能性が提唱されている<ref name=":43">{{cite journal|date=November 2010|title=Female-biased expression of long non-coding RNAs in domains that escape X-inactivation in mouse|journal=BMC Genomics|volume=11|pages=614|doi=10.1186/1471-2164-11-614|pmid=21047393|pmc=3091755|vauthors=Reinius B, Shi C, Hengshuo L, Sandhu KS, Radomska KJ, Rosen GD, Lu L, Kullander K, Williams RW, Jazin E}}</ref>。

==== 基本転写装置の調節 ====
ncRNAはRNAP IIによる全ての遺伝子転写に必要とされる、基本転写因子を標的とする場合もある<ref name="goodrich2006" />。こうした基本転写因子には、プロモーター上で組み立てられる開始複合体の構成要素や、転写伸長に関与するものが含まれる。[[ジヒドロ葉酸レダクター���|''DHFR'']]遺伝子の上流のマイナープロモーターから転写されたncRNAはメジャープロモーター内で安定なRNA-DNA三重鎖を形成し、転写コファクター{{仮リンク|TFIIB|en|Transcription factor II B}}の結合を阻害する<ref name=":44">{{cite journal|date=February 2007|title=Repression of the human dihydrofolate reductase gene by a non-coding interfering transcript|journal=Nature|volume=445|issue=7128|pages=666–670|ref=ref17237763|doi=10.1038/nature05519|pmid=17237763|vauthors=Martianov I, Ramadass A, Serra Barros A, Chow N, Akoulitchev A|s2cid=3012142}}</ref>。真核生物の[[染色体]]には数千のRNA-DNA三重鎖が存在しており、こうした遺伝子調節機構はプロモーターの利用の制御のために広く利用されている手法である可能性がある<ref name=":45">{{cite journal|date=February 1987|title=A monoclonal antibody to triplex DNA binds to eucaryotic chromosomes|journal=Nucleic Acids Research|volume=15|issue=3|pages=1047–1061|doi=10.1093/nar/15.3.1047|pmid=2434928|pmc=340507|vauthors=Lee JS, Burkholder GD, Latimer LJ, Haug BL, Braun RP}}</ref>。また、[[U1 snRNA|U1 ncRNA]]は[[TFIIH]]に結合してRNAP IIのC末端ドメインの[[リン酸化]]を促進することで転写を誘導する<ref name="kwek2002">{{cite journal|date=November 2002|title=U1 snRNA associates with TFIIH and regulates transcriptional initiation|journal=Nature Structural Biology|volume=9|issue=11|pages=800–805|doi=10.1038/nsb862|pmid=12389039|vauthors=Kwek KY, Murphy S, Furger A, Thomas B, O'Gorman W, Kimura H, Proudfoot NJ, Akoulitchev A|s2cid=22982547}}</ref>。対照的に[[7SK RNA|7SK ncRNA]]は、{{仮リンク|HEXIM1|en|HEXIM1}}/{{仮リンク|HEXIM2|en|HEXIM2|label=2}}とともに、[[P-TEFb]]によるRNAP IIのC末端ドメインのリン酸化を防ぐ不活性複合体を形成することで転写伸長を抑制し<ref name="kwek2002" /><ref name=":46">{{cite journal|date=November 2001|title=Specific double-stranded RNA interference in undifferentiated mouse embryonic stem cells|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=21|issue=22|pages=7807–7816|doi=10.1128/MCB.21.22.7807-7816.2001|pmid=11604515|pmc=99950|vauthors=Yang S, Tutton S, Pierce E, Yoon K}}</ref><ref name=":47">{{cite journal|date=October 2003|title=Inhibition of P-TEFb (CDK9/Cyclin T) kinase and RNA polymerase II transcription by the coordinated actions of HEXIM1 and 7SK snRNA|journal=Molecular Cell|volume=12|issue=4|pages=971–982|doi=10.1016/S1097-2765(03)00388-5|pmid=14580347|vauthors=Yik JH, Chen R, Nishimura R, Jennings JL, Link AJ, Zhou Q|doi-access=free}}</ref>、ストレス環境下での伸長反応を全般的に抑制する。こうした例は、個々のプロモーターごとに特異的な調節様式を回避し、遺伝子発現全般に迅速な変化をもたらす手法となっている。

こうした迅速に全般的変化をもたらす能力は、ノンコーディング[[反復配列]]の迅速な発現においても明らかとなっている。ヒトの[[短鎖散在反復配列|SINE]]の1種である[[Alu要素|Alu配列]]やそれに類似したマウスのB1、B2エレメントはゲノム中に最も豊富に存在する可動性エレメントとなっており、それぞれヒトのゲノム約10%、マウスゲノムの約6%を占めている<ref>{{Cite journal|last=Lander|first=E. S.|last2=Linton|first2=L. M.|last3=Birren|first3=B.|last4=Nusbaum|first4=C.|last5=Zody|first5=M. C.|last6=Baldwin|first6=J.|last7=Devon|first7=K.|last8=Dewar|first8=K.|last9=Doyle|first9=M.|date=2001-02-15|title=Initial sequencing and analysis of the human genome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11237011|journal=Nature|volume=409|issue=6822|pages=860–921|doi=10.1038/35057062|issn=0028-0836|pmid=11237011}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Mouse Genome Sequencing Consortium|last2=Waterston|first2=Robert H.|last3=Lindblad-Toh|first3=Kerstin|last4=Birney|first4=Ewan|last5=Rogers|first5=Jane|last6=Abril|first6=Josep F.|last7=Agarwal|first7=Pankaj|last8=Agarwala|first8=Richa|last9=Ainscough|first9=Rachel|date=2002-12-05|title=Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12466850|journal=Nature|volume=420|issue=6915|pages=520–562|doi=10.1038/nature01262|issn=0028-0836|pmid=12466850}}</ref>。こうしたエレメントは{{仮リンク|熱ショック応答|en|Heat shock response|label=熱ショック}}などの環境ストレスに応答して[[RNAポリメラーゼIII|RNAP III]]によってncRNAとして転写され<ref name=":48">{{cite journal|date=May 1995|title=Cell stress and translational inhibitors transiently increase the abundance of mammalian SINE transcripts|journal=Nucleic Acids Research|volume=23|issue=10|pages=1758–1765|doi=10.1093/nar/23.10.1758|pmid=7784180|pmc=306933|vauthors=Liu WM, Chu WM, Choudary PV, Schmid CW}}</ref>、RNAP IIに高い親和性で結合して活性のある開始前複合体の形成を防ぐ<ref name="allen2004">{{cite journal|date=December 2004|title=Evolution of microRNA genes by inverted duplication of target gene sequences in Arabidopsis thaliana|journal=Nature Genetics|volume=36|issue=12|pages=1282–1290|doi=10.1038/ng1478|pmid=15565108|vauthors=Allen E, Xie Z, Gustafson AM, Sung GH, Spatafora JW, Carrington JC|s2cid=11997028}}</ref><ref name="espinoza2004">{{cite journal|date=September 2004|title=B2 RNA binds directly to RNA polymerase II to repress transcript synthesis|journal=Nature Structural & Molecular Biology|volume=11|issue=9|pages=822–829|doi=10.1038/nsmb812|pmid=15300239|vauthors=Espinoza CA, Allen TA, Hieb AR, Kugel JF, Goodrich JA|s2cid=22199826}}</ref><ref name="espinoza2007">{{cite journal|date=April 2007|title=Characterization of the structure, function, and mechanism of B2 RNA, an ncRNA repressor of RNA polymerase II transcription|journal=RNA|volume=13|issue=4|pages=583–596|doi=10.1261/rna.310307|pmid=17307818|pmc=1831867|vauthors=Espinoza CA, Goodrich JA, Kugel JF}}</ref><ref name="mw2008">{{cite journal|date=February 2008|title=Human Alu RNA is a modular transacting repressor of mRNA transcription during heat shock|journal=Molecular Cell|volume=29|issue=4|pages=499–509|doi=10.1016/j.molcel.2007.12.013|pmid=18313387|vauthors=Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF, Goodrich JA|doi-access=free}}</ref>。その結果、ストレスに応答して遺伝子発現の広範かつ迅速な抑制が行われる<ref name="allen2004" /><ref name="mw2008" />。

AluのRNA転写産物の機能的配列の解析からは、このncRNAが明確なモジュール構造を持ち、いわばタンパク質のような転写因子としての機能を持つことが明らかとなりつつある<ref name="sham2008">{{cite journal|date=February 2008|title=Modular RNA heats up|journal=Molecular Cell|volume=29|issue=4|pages=415–417|doi=10.1016/j.molcel.2008.02.001|pmid=18313380|vauthors=Shamovsky I, Nudler E|doi-access=free}}</ref>。Alu RNAには2つの「アーム」が存在し、そのそれぞれが1つのRNAP II分子を結合するとともに、それに加えて2つの調節ドメインが''in vitro''でRNAP IIによる転写の抑制を担っている<ref name="mw2008" />。これら緩やかな構造をとる2つのドメインはB1エレメントなど他のncRNAに連結することで、それらに抑制効果を付与することもできる<ref name="mw2008" />。Alu配列や類似した反復配列が哺乳類のゲノム中に多く広く分布しているのは、進化の過程でこうした機能的ドメインが他のlncRNAに取り込まれたことが理由の1つである可能性がある。機能的な反復配列ドメインの存在は、{{仮リンク|KCNQ1OT1|en|KCNQ1OT1|label=Kcnq1ot1}}、Xlsirt、[[Xist]]などの既知のいくつかのlncRNAに共通した特徴である<ref name=":49">{{cite journal|date=October 2003|title=Challenging the dogma: the hidden layer of non-protein-coding RNAs in complex organisms|journal=BioEssays|volume=25|issue=10|pages=930–939|doi=10.1002/bies.10332|pmid=14505360|vauthors=Mattick JS|citeseerx=10.1.1.476.7561}}</ref><ref name=":50">{{cite journal|date=June 2008|title=Kcnq1ot1/Lit1 noncoding RNA mediates transcriptional silencing by targeting to the perinucleolar region|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=28|issue=11|pages=3713–3728|doi=10.1128/MCB.02263-07|pmid=18299392|pmc=2423283|vauthors=Mohammad F, Pandey RR, Nagano T, Chakalova L, Mondal T, Fraser P, Kanduri C}}</ref><ref name=":51">{{cite journal|date=February 2002|title=Chromosomal silencing and localization are mediated by different domains of Xist RNA|journal=Nature Genetics|volume=30|issue=2|pages=167–174|doi=10.1038/ng820|pmid=11780141|vauthors=Wutz A, Rasmussen TP, Jaenisch R|s2cid=28643222}}</ref><ref name=":52">{{cite journal|date=April 2003|title=Identification of new Xlsirt family members in the Xenopus laevis oocyte|journal=Mechanisms of Development|volume=120|issue=4|pages=503–509|doi=10.1016/S0925-4773(02)00459-8|pmid=12676327|vauthors=Zearfoss NR, Chan AP, Kloc M, Allen LH, Etkin LD|s2cid=16781978|doi-access=free}}</ref>。

熱ショックのほかにも、ウイルス感染<ref name=":53">{{cite journal|year=1985|title=Expression of enhanced levels of small RNA polymerase III transcripts encoded by the B2 repeats in simian virus 40-transformed mouse cells|journal=Nature|volume=314|issue=6011|pages=553–556|bibcode=1985Natur.314..553S|doi=10.1038/314553a0|pmid=2581137|vauthors=Singh K, Carey M, Saragosti S, Botchan M|s2cid=4359937}}</ref>などの細胞ストレス時や一部のがん細胞<ref name=":54">{{cite journal|date=February 2005|title=Increased level of polymerase III transcribed Alu RNA in hepatocellular carcinoma tissue|journal=Molecular Carcinogenesis|volume=42|issue=2|pages=93–96|doi=10.1002/mc.20057|pmid=15593371|vauthors=Tang RB, Wang HY, Lu HY, Xiong J, Li HH, Qiu XH, Liu HQ|s2cid=10513502}}</ref>でSINE（Alu、B1、B2など）の発現は増加しており、同様に遺伝子発現の全般的変化を調節ている可能性がある。AluやB2 RNAのRNAP IIへの直接的結合は、転写を幅広く抑制する機構となる<ref name="espinoza2004" /><ref name="mw2008" />。しかしながらこの全般的応答には例外があり、[[熱ショックタンパク質|熱ショック遺伝子]]など誘導が行われている遺伝子の活発なプロモーターにはAluやB2 RNAは存在しない<ref name="mw2008" />。こうした個々の遺伝子を全般的抑制から除外する階層的調節にもまた、HSR1（heat shock RNA 1）と呼ばれるlncRNAが関与している。哺乳類細胞中でHSR1が不活性状態で存在しているかに関しては議論があるが、HSR1はストレスに際して活性化され、熱ショック遺伝子の発現を誘導する<ref name="sham2006">{{cite journal|date=October 2006|title=Gene control by large noncoding RNAs|journal=Science's STKE|volume=2006|issue=355|pages=pe40|doi=10.1126/stke.3552006pe40|pmid=17018852|vauthors=Shamovsky I, Nudler E|s2cid=41151259}}</ref>。この活性化には温度上昇に応答したHSR1のコンフォメーション変化が関与しており、それによって転写[[アクチベーター]]{{仮リンク|HSF1|en|HSF1}}との相互作用が可能となり、HSF1は三量体化して熱ショック遺伝子の発現を誘導する<ref name="sham2006" />。これらは、AluやB2 RNAが遺伝子発現を全般的に抑制する一方で、他のncRNAが特定の遺伝子の発現を活性化するという、ncRNAによる入れ子状の制御回路の例を示している。

==== RNAポリメラーゼIIIによる転写 ====
基本転写因子やRNAP II自体と相互作用するncRNAの多く（7SK、Alu、B1、B2 RNAなど）は[[RNAポリメラーゼIII|RNAP III]]によって転写されており<ref name="dieci2007">{{cite journal|date=December 2007|title=The expanding RNA polymerase III transcriptome|journal=Trends in Genetics|volume=23|issue=12|pages=614–622|doi=10.1016/j.tig.2007.09.001|pmid=17977614|vauthors=Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A|hdl=11381/1706964|hdl-access=free}}</ref>、これらの発現は調節標的であるRNAP IIとは共役していない。RNAP IIIは、[[転移RNA|tRNA]]や[[5SリボソームRNA|5S rRNA]]、[[核内低分子RNA|snRNA]]などの{{仮リンク|ハウスキーピング遺伝子|en|Housekeeping gene|label=ハウスキーピング}}ncRNAに加えて、BC2や{{仮リンク|BC200|en|BC200 lncRNA}}、一部のmiRNAやsnoRNAなど、他のncRNAも転写する<ref name="dieci2007" />。RNAP IIIによって転写されるncRNAの中にタンパク質コーディング遺伝子と配列相同性を持つ一群のncRNAが含まれることは、センス/アンチセンス相互作用に基づいてRNAP II依存的[[トランスクリプトーム]]を調節するRNAP III依存的ncRNAトランスクリプトームの存在を支持している。具体的には、21A ncRNAは[[CENP-F]]の発現を転写後段階で調節していることが知られている<ref>{{Cite journal|last=Mallardo|first=Massimo|last2=Poltronieri|first2=Palmiro|last3=D'Urso|first3=Oscar Fernando|date=2008-07-16|title=Non-protein coding RNA biomarkers and differential expression in cancers: a review|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18631387|journal=Journal of experimental & clinical cancer research: CR|volume=27|pages=19|doi=10.1186/1756-9966-27-19|issn=1756-9966|pmid=18631387|pmc=2490676}}</ref>。

=== 転写後調節 ===
転写調節に加えて、ncRNAは転写後のmRNAのプロセシングのさまざまな段階も制御する。miRNAやsnoRNAなどの低分子調節RNAと同様に、こうした機能には標的mRNAとの相補的な塩基対形成が伴うことが多い。相補的なncRNAとmRNAとの間での二本鎖RNAの形成は、トランスに作用する因子が結合するために必要なmRNA内の重要なエレメントを覆い隠すことで、pre-mRNAのプロセシングや[[Pre-mRNA スプライシング|スプライシング]]、輸送、翻訳、分解などの過程を変化させ、転写後段階で遺伝子発現に影響を与える可能性がある<ref>{{cite journal|date=October 2013|title=Posttranscriptional gene regulation by long noncoding RNA|journal=The Journal of Molecular Biology|volume=425|issue=19|pages=3723–3730|doi=10.1016/j.jmb.2012.11.024|pmid=23178169|pmc=3594629|vauthors=Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M}}</ref>。

==== スプライシング ====
mRNAのスプライシングは、自身の翻訳を誘導し、また自身がコードするタンパク質のレパートリーを機能的に多様化する。{{仮リンク|ZEB2|en|ZEB2|label=Zeb2}}のmRNAが効率的に翻訳されるためには、[[IRES]]を含む5' UTRの[[イントロン]]が保持されていることが必要である<ref name="beltran2008">{{cite journal|date=March 2008|title=A natural antisense transcript regulates Zeb2/Sip1 gene expression during Snail1-induced epithelial-mesenchymal transition|journal=Genes & Development|volume=22|issue=6|pages=756–769|doi=10.1101/gad.455708|pmid=18347095|pmc=2275429|vauthors=Beltran M, Puig I, Peña C, García JM, Alvarez AB, Peña R, Bonilla F, de Herreros AG}}</ref>。イントロンの保持は、イントロンの5'スプライス部位と相補的なアンチセンス転写産物の発現に依存している<ref name="beltran2008" />。[[上皮細胞]]におけるZeb2アンチセンス転写産物の異所性発現はスプライシングを抑制してZeb2のmRNAの翻訳を誘導し、[[上皮間葉転換]]を誘導する<ref name="beltran2008" />。同様に、Rev-ErbAαと呼ばれるアンチセンス転写産物は{{仮リンク|甲状腺ホルモン受容体|en|Thyroid hormone receptor}}ErbAa2のmRNAの選択的スプライシングを制御する<ref name=":55">{{cite journal|date=November 1991|title=Inhibition of c-erbA mRNA splicing by a naturally occurring antisense RNA|url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=1657988|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=266|issue=33|pages=22083–22086|doi=10.1016/S0021-9258(18)54535-X|pmid=1657988|vauthors=Munroe SH, Lazar MA|doi-access=free}}</ref>。

==== 翻訳 ====
ncRNAは翻訳時にも調節を行っている可能性がある。この性質は特に神経細胞で利用されており、[[シナプス]]の活動に応答して[[樹状突起]]や[[軸索]]でmRNAの翻訳を行うことで、{{仮リンク|シナプス可塑性|en|Synaptic plasticity|redirect=1}}の変化や神経ネットワークのリモデリングに寄与している。RNAP IIIによって転写されるBC1やBC200 ncRNAはもともとtRNAに由来し、それぞれマウスとヒトの[[中枢神経系]]で発現している<ref name=":56">{{cite journal|date=June 1993|title=Primary structure, neural-specific expression, and dendritic location of human BC200 RNA|journal=The Journal of Neuroscience|volume=13|issue=6|pages=2382–2390|doi=10.1523/JNEUROSCI.13-06-02382.1993|pmid=7684772|pmc=6576500|vauthors=Tiedge H, Chen W, Brosius J|author-link1=Henri Tiedge}}</ref><ref name=":57">{{cite journal|date=March 1991|title=Dendritic location of neural BC1 RNA|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=88|issue=6|pages=2093–2097|bibcode=1991PNAS...88.2093T|doi=10.1073/pnas.88.6.2093|pmid=1706516|pmc=51175|vauthors=Tiedge H, Fremeau RT, Weinstock PH, Arancio O, Brosius J|doi-access=free}}</ref>。BC1の発現はシナプスの活動と[[シナプス形成]]に応答して誘導され、神経細胞の樹状突起に特異的に標的化される<ref name=":58">{{cite journal|date=June 1998|title=Activity-dependent regulation of dendritic BC1 RNA in hippocampal neurons in culture|journal=The Journal of Cell Biology|volume=141|issue=7|pages=1601–1611|doi=10.1083/jcb.141.7.1601|pmid=9647652|pmc=1828539|vauthors=Muslimov IA, Banker G, Brosius J, Tiedge H}}</ref>。BC1とさまざまな神経特異的mRNA上の領域との配列相補性からは、BC1が標的の翻訳抑制に関与していることが示唆されている<ref name=":59">{{cite journal|date=December 2005|title=Dendritic BC1 RNA in translational control mechanisms|journal=The Journal of Cell Biology|volume=171|issue=5|pages=811–821|doi=10.1083/jcb.200506006|pmid=16330711|pmc=1828541|vauthors=Wang H, Iacoangeli A, Lin D, Williams K, Denman RB, Hellen CU, Tiedge H}}</ref>。実際に、BC1は樹状突起における翻訳抑制に関係し、[[線条体]]における{{仮リンク|ドーパミンD2受容体|en|Dopamine receptor D2}}を介した伝達効率を制御していることが示されており<ref name=":60">{{cite journal|date=August 2007|title=The brain cytoplasmic RNA BC1 regulates dopamine D2 receptor-mediated transmission in the striatum|journal=The Journal of Neuroscience|volume=27|issue=33|pages=8885–8892|doi=10.1523/JNEUROSCI.0548-07.2007|pmid=17699670|pmc=6672174|vauthors=Centonze D, Rossi S, Napoli I, Mercaldo V, Lacoux C, Ferrari F, Ciotti MT, De Chiara V, Prosperetti C, Maccarrone M, Fezza F, Calabresi P, Bernardi G, Bagni C}}</ref>、BC1 RNAを欠失したマウスは探索行動の低下と不安関連行動の増加といった行動変化を示す<ref name=":61">{{cite journal|date=September 2004|title=Role of a neuronal small non-messenger RNA: behavioural alterations in BC1 RNA-deleted mice|journal=Behavioural Brain Research|volume=154|issue=1|pages=273–289|doi=10.1016/j.bbr.2004.02.015|pmid=15302134|vauthors=Lewejohann L, Skryabin BV, Sachser N, Prehn C, Heiduschka P, Thanos S, Jordan U, Dell'Omo G, Vyssotski AL, Pleskacheva MG, Lipp HP, Tiedge H, Brosius J, Prior H|citeseerx=10.1.1.572.8071|s2cid=18840384}}</ref>。

==== siRNAによる遺伝子調節 ====
二本鎖RNAの形成は一本鎖RNA中の重要なエレメントを覆い隠すだけでなく、ショウジョウバエやマウス[[卵母細胞]]における内因性siRNA（endo-siRNA）形成の基質ともなる<ref name=":62">{{cite journal|date=August 2008|title=An inside job for siRNAs|journal=Molecular Cell|volume=31|issue=3|pages=309–312|doi=10.1016/j.molcel.2008.07.008|pmid=18691963|pmc=2675693|vauthors=Golden DE, Gerbasi VR, Sontheimer EJ}}</ref>。これらはアンチセンスや反復領域などの転写産物間の相補性配列のアニーリングによってRNA二本鎖が形成され、Dicer2によってendo-siRNAへとプロセシングされることで形成されている可能性がある。また、分子内で伸長したヘアピン構造を形成するlncRNAもsiRNAへとプロセシングされる可能性があることがesi-1、esi-2転写産物で示されている<ref name=":63">{{cite journal|date=June 2008|title=An endogenous small interfering RNA pathway in Drosophila|journal=Nature|volume=453|issue=7196|pages=798–802|bibcode=2008Natur.453..798C|doi=10.1038/nature07007|pmid=18463631|pmc=2895258|vauthors=Czech B, Malone CD, Zhou R, Stark A, Schlingeheyde C, Dus M, Perrimon N, Kellis M, Wohlschlegel JA, Sachidanandam R, Hannon GJ, Brennecke J}}</ref>。こうした転写産物から形成されたendo-siRNAは、生殖系列においてゲノム内の可動性トランスポゾンエレメントの拡大の抑制に特に有用なようである。アンチセンス転写産物や[[偽遺伝子]]からのendo-siRNAの形成はRISCを介して機能的な遺伝子をサイレンシングする可能性があり、長鎖・短鎖RNAによるさまざまな調節を統合する重要なノードとして作用していることがXistと{{仮リンク|Tsix|en|Tsix}}の例で示されている<ref name="ogawa2008">{{cite journal|date=June 2008|title=Intersection of the RNA interference and X-inactivation pathways|journal=Science|volume=320|issue=5881|pages=1336–1341|bibcode=2008Sci...320.1336O|doi=10.1126/science.1157676|pmid=18535243|pmc=2584363|vauthors=Ogawa Y, Sun BK, Lee JT}}</ref>。

=== エピジェネティックな調節 ===
[[ヒストン]]やDNAの[[メチル化]]、ヒストンの[[アセチル化]]、[[SUMOタンパク質|SUMO]]化などのエピジェネティックな修飾は染色体の生物学の多くの面に影響を与え、主に[[クロマチン]]ドメインのリモデリングによって多数の遺伝子の調節に影響する<ref name=":64">{{cite journal|date=April 2007|title=Epigenetics in development|journal=Developmental Dynamics|volume=236|issue=4|pages=1144–1156|doi=10.1002/dvdy.21094|pmid=17304537|vauthors=Kiefer JC|doi-access=free}}</ref><ref name="mik2007">{{cite journal|date=August 2007|title=Genome-wide maps of chromatin state in pluripotent and lineage-committed cells|journal=Nature|volume=448|issue=7153|pages=553–560|bibcode=2007Natur.448..553M|doi=10.1038/nature06008|pmid=17603471|pmc=2921165|vauthors=Mikkelsen TS, Ku M, Jaffe DB, Issac B, Lieberman E, Giannoukos G, Alvarez P, Brockman W, Kim TK, Koche RP, Lee W, Mendenhall E, O'Donovan A, Presser A, Russ C, Xie X, Meissner A, Wernig M, Jaenisch R, Nusbaum C, Lander ES, Bernstein BE}}</ref>。RNAがクロマチンの不可欠な構成要素であることは以前から知られていたが<ref name=":65">{{cite journal|date=January 1989|title=Chromatin architecture and nuclear RNA|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=86|issue=1|pages=177–181|bibcode=1989PNAS...86..177N|doi=10.1073/pnas.86.1.177|pmid=2911567|pmc=286427|vauthors=Nickerson JA, Krochmalnic G, Wan KM, Penman S|doi-access=free}}</ref><ref name=":66">{{cite journal|date=November 2007|title=RNA is an integral component of chromatin that contributes to its structural organization|journal=PLOS ONE|volume=2|issue=11|pages=e1182|bibcode=2007PLoSO...2.1182R|doi=10.1371/journal.pone.0001182|pmid=18000552|pmc=2063516|vauthors=Rodríguez-Campos A, Azorín F|doi-access=free}}</ref>、RNAがクロマチン修飾経路に関与する方法が理解され始めたのは近年になってからである<ref name=":67">{{cite journal|date=June 2008|title=Integration of external signaling pathways with the core transcriptional network in embryonic stem cells|journal=Cell|volume=133|issue=6|pages=1106–1117|doi=10.1016/j.cell.2008.04.043|pmid=18555785|vauthors=Chen X, Xu H, Yuan P, Fang F, Huss M, Vega VB, Wong E, Orlov YL, Zhang W, Jiang J, Loh YH, Yeo HC, Yeo ZX, Narang V, Govindarajan KR, Leong B, Shahab A, Ruan Y, Bourque G, Sung WK, Clarke ND, Wei CL, Ng HH|s2cid=1768190|doi-access=free}}</ref><ref name="rinn2008">{{cite journal|date=June 2007|title=Functional demarcation of active and silent chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs|journal=Cell|volume=129|issue=7|pages=1311–1323|doi=10.1016/j.cell.2007.05.022|pmid=17604720|pmc=2084369|vauthors=Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA, Goodnough LH, Helms JA, Farnham PJ, Segal E, Chang HY|author-link11=Howard Y. Chang}}</ref><ref name="se2006">{{cite journal|date=February 2006|title=Noncoding RNAs of trithorax response elements recruit Drosophila Ash1 to Ultrabithorax|journal=Science|volume=311|issue=5764|pages=1118–1123|bibcode=2006Sci...311.1118S|doi=10.1126/science.1117705|pmid=16497925|vauthors=Sanchez-Elsner T, Gou D, Kremmer E, Sauer F|s2cid=16423723}}</ref>。例えばncRNAのOplr16は、染色体内のルーピングとDNA脱メチル化酵素{{仮リンク|TET2|en|Tet methylcytosine dioxygenase 2}}のリクルートによって、[[幹細胞]]コア因子の活性化をエピジェネティックに誘導する<ref name=":68">{{cite journal|year=2020|title=Oplr16 serves as a novel chromatin factor to control stem cell fate by modulating pluripotency-specific chromosomal looping and TET2-mediated DNA demethylation|journal=Nucleic Acids Research|volume=48|issue=7|pages=3935–3948|doi=10.1093/nar/gkaa097|pmid=32055844|pmc=7144914|vauthors=Jia L, Wang Y, Wang C, Du Z, Zhang S, Wen X, Zhang S}}</ref>。

ショウジョウバエでは、lncRNAが[[Trithorax群タンパク質|Trithorax]]タンパク質Ash1をHox調節エレメントへリクルートし、そのクロマチン修飾機能を指揮することで[[ホメオティック遺伝子]]''{{仮リンク|Ultrabithorax|en|Ultrabithorax|label=Ubx}}''の発現を誘導する<ref name="se2006" />。同様のモデルは哺乳類でも提唱されており、ヒトの発生過程を通じて持続するHox遺伝子の胚発現プロファイルには、強力なエピジェネティック機構が存在すると考えられている<ref name="rinn2008" /><ref name=":69">{{cite journal|date=August 2007|title=Transcriptional interference: an unexpected layer of complexity in gene regulation|journal=Journal of Cell Science|volume=120|issue=Pt 16|pages=2755–2761|doi=10.1242/jcs.007633|pmid=17690303|vauthors=Mazo A, Hodgson JW, Petruk S, Sedkov Y, Brock HW|doi-access=free}}</ref>。実際に、ヒトのHox遺伝子は数百種類のncRNAと関係しており、これらはヒトの発生の時間・空間軸の双方に従って順次発現し、ヒストンのメチル化やRNAポリメラーゼのアクセス性が異なるクロマチンドメインを形成する<ref name="rinn2008" />。{{仮リンク|HOTAIR|en|HOTAIR}}と名付けられたncRNAは''HOXC''遺伝子座に由来し、クロマチンのトリメチル化状態を変化させることで''HOXD''遺伝子座を40 kbにわたって転写抑制する。HOTAIRは[[ポリコーム群タンパク質|Polycomb]]クロマチンリモデリング複合体の作用をトランスに指揮してこの作用を果たし、細胞のエピジェネティック状態とその後の遺伝子発現を支配すると考えられている。[[SUZ12]]、[[EZH2]]、[[EED (タンパク質)|EED]]などのPolycomb複合体の構成要素にはRNA結合ドメインが存在し、これらを介してHOTAIRやその他の類似したncNRAに結合している可能性がある<ref name=":70">{{cite journal|date=October 1998|title=Point mutations in the WD40 domain of Eed block its interaction with Ezh2|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=18|issue=10|pages=5634–5642|doi=10.1128/MCB.18.10.5634|pmid=9742080|pmc=109149|vauthors=Denisenko O, Shnyreva M, Suzuki H, Bomsztyk K}}</ref><ref name=":71">{{cite journal|date=September 2005|title=Antisense transcription in the mammalian transcriptome|journal=Science|volume=309|issue=5740|pages=1564–1566|bibcode=2005Sci...309.1564R|doi=10.1126/science.1112009|pmid=16141073|vauthors=Katayama S, Tomaru Y, Kasukawa T, Waki K, Nakanishi M, Nakamura M, Nishida H, Yap CC, Suzuki M, Kawai J, Suzuki H, Carninci P, Hayashizaki Y, Wells C, Frith M, Ravasi T, Pang KC, Hallinan J, Mattick J, Hume DA, Lipovich L, Batalov S, Engström PG, Mizuno Y, Faghihi MA, Sandelin A, Chalk AM, Mottagui-Tabar S, Liang Z, Lenhard B, Wahlestedt C|s2cid=34559885}}</ref>。これはncRNAが汎用のクロマチン修飾タンパク質のセットの機能をゲノム上の特定の遺伝子座にリクルートするという好例であり、近年発表されたゲノム地図の複雑性を強調するものである<ref name="mik2007" />。タンパク質コーディング遺伝子と関係した多くのlncRNAは、クロマチン修飾の局所的パターンに寄与し、発生時に遺伝子発現を調節している可能性がある。タンパク質コーディング遺伝子の大部分にはアンチセンスパートナーが存在し、これらにはがんでエピジェネティックな機構によって高頻度でサイレンシングされている多くの[[がん抑制遺伝子]]も含まれる<ref name="yu2008">{{cite journal|date=January 2008|title=Epigenetic silencing of tumour suppressor gene p15 by its antisense RNA|journal=Nature|volume=451|issue=7175|pages=202–206|bibcode=2008Natur.451..202Y|doi=10.1038/nature06468|pmid=18185590|pmc=2743558|vauthors=Yu W, Gius D, Onyango P, Muldoon-Jacobs K, Karp J, Feinberg AP, Cui H}}</ref>。近年の研究では、白血病では[[CDKN2B|p15]]遺伝子とそのアンチセンスncRNAが反対の発現プロファイルを示すことが観察されている<ref name="yu2008" />。詳細な解析からは、p15アンチセンスncRNA（{{仮リンク|CDKN2BAS|en|CDKN2BAS}}）は未解明の機構でp15のヘテロクロマチン化状態やDNAメチル化状態の変化を誘導し、p15の発現を調節することが示されている<ref name="yu2008" />。このように、がん抑制遺伝子と関連したアンチセンスncRNAの誤った発現はがん抑制遺伝子をサイレンシングし、がんに寄与している可能性がある。

==== インプリンティング ====
ncRNAによるクロマチン修飾は、[[ゲノム刷り込み|インプリンティング]]の現象の中で初めて明らかになった。インプリンティングは、母親または父親由来の染色体のいずれか一方の[[対立遺伝子|アレル]]からのみ遺伝子が発現する現象である。一般的に、インプリンティング遺伝子は染色体上で密集して位置しており、このことはインプリンティング機構が個々の遺伝子ではなく局所的な染色体ドメインに対して作用することを示唆している。こうしたクラスターはlncRNAと関係していることも多く、ncRNAの発現は同じアレルの関連するタンパク質コーディング遺伝子の抑制状態と相関している<ref name=":72">{{cite journal|date=June 2007|title=Silencing by imprinted noncoding RNAs: is transcription the answer?|journal=Trends in Genetics|volume=23|issue=6|pages=284–292|doi=10.1016/j.tig.2007.03.018|pmid=17445943|pmc=2847181|vauthors=Pauler FM, Koerner MV, Barlow DP}}</ref>。実際に、Kcnq1ot1や{{仮リンク|IGF2-AS|en|IGF2-AS|label=Igf2r/Air}}といったncRNAのインプリンティングにおける重要な役割が詳細な解析により明らかにされている<ref name=":73">{{cite journal|year=2004|title=The Air noncoding RNA: an imprinted cis-silencing transcript|journal=Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology|volume=69|pages=55–66|ref=ref16117633|doi=10.1101/sqb.2004.69.55|pmid=16117633|pmc=2847179|vauthors=Braidotti G, Baubec T, Pauler F, Seidl C, Smrzka O, Stricker S, Yotova I, Barlow DP}}</ref>。

''{{仮リンク|KvLQT1|en|KvLQT1|label=Kcnq1}}''遺伝子座のほぼすべての遺伝子は、父親由来で発現するアンチセンスncRNAであるKcnq1ot1を除いて母親由来の遺伝子が発現する<ref name=":74">{{cite journal|date=July 1999|title=LIT1, an imprinted antisense RNA in the human KvLQT1 locus identified by screening for differentially expressed transcripts using monochromosomal hybrids|journal=Human Molecular Genetics|volume=8|issue=7|pages=1209–1217|doi=10.1093/hmg/8.7.1209|pmid=10369866|vauthors=Mitsuya K, Meguro M, Lee MP, Katoh M, Schulz TC, Kugoh H, Yoshida MA, Niikawa N, Feinberg AP, Oshimura M|doi-access=free}}</ref>。Kcnq1ot1が切り詰められたトランスジェニックマウスは隣接遺伝子をサイレンシングすることができないことから、Kcnq1ot1が父親由来の染色体上の遺伝子のインプリンティングに重要であることが示唆される<ref name=":75">{{cite journal|date=May 2006|title=Elongation of the Kcnq1ot1 transcript is required for genomic imprinting of neighboring genes|journal=Genes & Development|volume=20|issue=10|pages=1268–1282|ref=ref16702402|doi=10.1101/gad.1416906|pmid=16702402|pmc=1472902|vauthors=Mancini-Dinardo D, Steele SJ, Levorse JM, Ingram RS, Tilghman SM}}</ref>。Kcnq1ot1は、Kcnq1ot1の[[プロモーター]]領域と重複するインプリンティング中心において[[ヒストンH3]]の[[リジン]]9番と27番のトリメチル化を指示することができ、この領域はKcnq1のセンス鎖の[[エクソン]]内に位置している<ref name="umlauf2004">{{cite journal|date=December 2004|title=Imprinting along the Kcnq1 domain on mouse chromosome 7 involves repressive histone methylation and recruitment of Polycomb group complexes|journal=Nature Genetics|volume=36|issue=12|pages=1296–1300|doi=10.1038/ng1467|pmid=15516932|vauthors=Umlauf D, Goto Y, Cao R, Cerqueira F, Wagschal A, Zhang Y, Feil R|s2cid=19084498}}</ref>。HOTAIRの場合と同様に、Eed-Ezh2ポリコーム複合体が父親由来の''Kcnq1''遺伝子座へ（おそらくKcnq1ot1によって）リクルートされ、そこで抑制的なヒストンメチル化によって遺伝子サイレンシングを媒介している可能性がある<ref name="umlauf2004" />。[[インスリン様成長因子2受容体|''Igf2r'']]遺伝子座の場合も、メチル化状態の異なるインプリンティング中心は、父親由来の染色体上で''Igf2r''遺伝子座近傍遺伝子のサイレンシングを担う長鎖アンチセンスncRNAであるAirのプロモーター領域と重なっている<ref name=":76">{{cite journal|date=February 2002|title=The non-coding Air RNA is required for silencing autosomal imprinted genes|journal=Nature|volume=415|issue=6873|pages=810–813|bibcode=2002Natur.415..810S|doi=10.1038/415810a|pmid=11845212|vauthors=Sleutels F, Zwart R, Barlow DP|s2cid=4420245}}</ref><ref name=":77">{{cite journal|date=September 2001|title=Bidirectional action of the Igf2r imprint control element on upstream and downstream imprinted genes|journal=Genes & Development|volume=15|issue=18|pages=2361–2366|doi=10.1101/gad.206201|pmid=11562346|pmc=312779|vauthors=Zwart R, Sleutels F, Wutz A, Schinkel AH, Barlow DP}}</ref>。''Igf2r''遺伝子座におけるアレル特異的なヒストンメチル化の存在は、Airがクロマチン修飾を介したサイレンシングを媒介していることを示唆している<ref name=":78">{{cite journal|date=December 2002|title=Allele-specific histone lysine methylation marks regulatory regions at imprinted mouse genes|journal=The EMBO Journal|volume=21|issue=23|pages=6560–6570|doi=10.1093/emboj/cdf655|pmid=12456662|pmc=136958|vauthors=Fournier C, Goto Y, Ballestar E, Delaval K, Hever AM, Esteller M, Feil R}}</ref>。

==== XistとX染色体不活性化 ====
[[有胎盤類]]のメスでみられる[[X染色体の不活性化]]は、最も早くそして最もよく特性解析がなされたlncRNAの1つである[[Xist]]によって指揮される<ref name="wutz2007">{{cite journal|date=October 2007|title=X inactivation Xplained|journal=Current Opinion in Genetics & Development|volume=17|issue=5|pages=387–393|doi=10.1016/j.gde.2007.08.001|pmid=17869504|vauthors=Wutz A, Gribnau J}}</ref>。将来的に不活性化されるX染色体からのXistの発現とその後の不活性化X染色体のコーティングは、[[胚性幹細胞]]の分化の初期に生じる。Xistの発現に続いて、活性型クロマチンと関係するヒストンH3K9のアセチル化やH3K4のメチル化の喪失と、H4の低アセチル化、H3K27のトリメチル化<ref name="wutz2007" />、H3K9の高メチル化、H4K20のモノメチル化、H2AK119のモノユビキチン化などの抑制的なクロマチン修飾の誘導といった不可逆的なクロマチン修飾の積み重ねが行われる。こうした修飾は、X連鎖遺伝子の転写サイレンシングと同時に行われる<ref name=":79">{{cite journal|date=February 2004|title=The region 3′ to Xist mediates X chromosome counting and H3 Lys-4 dimethylation within the Xist gene|journal=The EMBO Journal|volume=23|issue=3|pages=594–604|doi=10.1038/sj.emboj.7600071|pmid=14749728|pmc=1271805|vauthors=Morey C, Navarro P, Debrand E, Avner P, Rougeulle C, Clerc P}}</ref>。また、Xist RNAは[[ヒストンバリアント]]<nowiki/>macroH2Aを不活性化X染色体へ局在させる<ref name=":80">{{cite journal|date=June 1998|title=Histone macroH2A1 is concentrated in the inactive X chromosome of female mammals|journal=Nature|volume=393|issue=6685|pages=599–601|bibcode=1998Natur.393..599C|doi=10.1038/31275|pmid=9634239|vauthors=Costanzi C, Pehrson JR|s2cid=205001095}}</ref>。''Xist''遺伝子座には、アンチセンス転写産物であるTsixなど他のncRNAも存在する。Tsixは将来的に活性化される染色体から発現し、endo-siRNAの形成によってXistの発現を抑制する<ref name="ogawa2008" />。これらのncRNAは協働し、メスの哺乳類では1本のX染色体だけが活性化されるよう保証されている。

==== テロメアのノンコーディングRNA ====
[[テロメア]]は哺乳類の染色体の末端領域に形成され、染色体の安定性と老化に必要不可欠であり、がんなどの疾患で中心的な役割を果たす<ref name=":81">{{cite journal|date=October 2007|title=Telomere length, stem cells and aging|journal=Nature Chemical Biology|volume=3|issue=10|pages=640–649|doi=10.1038/nchembio.2007.38|pmid=17876321|vauthors=Blasco MA}}</ref>。テロメアは転写不活性なDNA-タンパク質複合体であると長らく考えられてきたが、2000年代後半にテロメアリピートがテロメアRNA（TelRNA）<ref name="schoeftner2008">{{cite journal|date=February 2008|title=Developmentally regulated transcription of mammalian telomeres by DNA-dependent RNA polymerase II|journal=Nature Cell Biology|volume=10|issue=2|pages=228–236|doi=10.1038/ncb1685|pmid=18157120|vauthors=Schoeftner S, Blasco MA|s2cid=5890629}}</ref>または{{仮リンク|TERRA|en|Telomeric repeat–containing RNA}}（telomeric repeat–containing RNA）<ref name="azzalin2007">{{cite journal|date=November 2007|title=Telomeric repeat containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends|journal=Science|volume=318|issue=5851|pages=798–801|bibcode=2007Sci...318..798A|doi=10.1126/science.1147182|pmid=17916692|vauthors=Azzalin CM, Reichenbach P, Khoriauli L, Giulotto E, Lingner J|s2cid=20693275}}</ref>として転写されている可能性が示された。こうしたncRNAの長さは一定ではなく、テロメア周辺領域のいくつかの遺伝子座から転写され、テロメアに物理的に局在する。これらとクロマチンとの結合は、これらがテロメア特異的なヘテロクロマチン修飾の調節に関与していることを示唆しており、テロメアの喪失から染色体の末端を保護しているSMGタンパク質によって抑制される<ref name="azzalin2007" />。さらに、TelRNAは''in vitro''で[[テロメラーゼ]]の活性を遮断するため、テロメラーゼの活性を調節している可能性がある<ref name="schoeftner2008" />。これらの研究は、テロメアのncRNAがテロメアの生物学のさまざまな側面に関与していることを示唆している。

=== DNA複製のタイミングの調節と染色体安定性 ===
ASAR（asynchronous replication and autosomal RNA）はスプライシングやポリアデニル化を受けない非常に長い（~200 kb）ncRNAであり、正常な[[DNA複製]]のタイミングの決定と染色体安定性に必要である<ref name=":82">{{cite journal|date=April 2013|title=Asynchronous replication, mono-allelic expression, and long range Cis-effects of ASAR6|journal=PLOS Genetics|volume=9|issue=4|pages=e1003423|doi=10.1371/journal.pgen.1003423|pmid=23593023|pmc=3617217|vauthors=Donley N, Stoffregen EP, Smith L, Montagna C, Thayer MJ|veditors=Bartolomei MS}}</ref><ref name=":83">{{cite journal|date=January 2015|title=ASAR15, A cis-acting locus that controls chromosome-wide replication timing and stability of human chromosome 15|journal=PLOS Genetics|volume=11|issue=1|pages=e1004923|doi=10.1371/journal.pgen.1004923|pmid=25569254|pmc=4287527|vauthors=Donley N, Smith L, Thayer MJ|veditors=Bartolomei MS}}</ref><ref name=":84">{{cite journal|date=June 2020|title=Reciprocal monoallelic expression of ASAR lncRNA genes controls replication timing of human chromosome 6|journal=RNA|volume=26|issue=6|pages=724–738|doi=10.1261/rna.073114.119|pmid=32144193|pmc=7266157|vauthors=Heskett MB, Smith LG, Spellman P, Thayer MJ|doi-access=free}}</ref>。ASAR6、ASAR15、ASAR6-141の遺伝子座のいずれか1つを欠失させると、染色体全体で複製のタイミングの遅れと分裂期の[[染色体凝縮|凝縮]]の遅れ（DRT/DMC）という同じ表現型が引き起こされる。DRT/DMCは染色体分離のエラーを引き起こし、secondary rearrangementの頻度の増加と染色体不安定性をもたらす。Xistと同様、ASARはランダムな単一アレル発現を行い、アレル間でDNA複製が同期していない染色体ドメインに位置する。ASARの機能の機構は現在も研究中であるが、Xist lncRNAと類似した機構で、しかし常染色体内のより小さなドメインにのみ作用することでアレル特異的な遺伝子発現の変化を引き起こしていると予想されている。

また、DNA二本鎖切断（DSB）の不適切な修復は染色体組換えを引き起こし、がんの発生の主要因の1つとなっている。[[非相同末端結合]]（NHEJ）や{{仮リンク|相同配列指向性修復|en|Homology directed repair}}（HDR）など真核生物細胞におけるDSB修復の主要な経路のさまざまな段階において、多数のlncRNAが重要な役割を果たしている。こうしたRNA遺伝子の変異や発現の変化は局所的なDNA修復の欠陥をもたらし、染色体異常の頻度を増加させる。さらに、一部のRNAは長距離間の染色体組換えを刺激する可能性が示されている<ref name=":85">{{cite journal|date=April 2021|title=The Role of RNA in DNA Breaks, Repair and Chromosomal Rearrangements|journal=Biomolecules|volume=11|issue=4|pages=550|doi=10.3390/biom11040550|pmid=33918762|pmc=8069526|vauthors=Murashko MM, Stasevich EM, Schwartz AM, Kuprash DV, Uvarova AN, Demin DE|veditors=Blanco FJ|doi-access=free}}</ref>。

== 老化と疾患 ==
細胞生物学のさまざまな面におけるlncRNAの機能の発見は、それらの疾患における役割に関する研究へとつながった。{{仮リンク|マルチオミクス|en|Multiomics}}解析に基づくと、数万ものlncRNAが疾患と関係している可能性がある<ref name="pmid30329098" />。いくつかの研究はlncRNAがさまざまな病態に関与していることを示唆しており、神経疾患やがんに関与し協働していることを支持している。

老化や神経疾患の過程においてlncRNAの存在量が変化していることが最初に報告されたのは、[[アルツハイマー病]]患者と非アルツハイマー型認知症の患者の死亡直後の組織を用いた研究においてである<ref name=":86">{{cite journal|date=June 1992|title=BC200 RNA in normal human neocortex, non-Alzheimer dementia (NAD), and senile dementia of the Alzheimer type (AD)|journal=Neurochemical Research|volume=17|issue=6|pages=591–597|doi=10.1007/bf00968788|pmid=1603265|vauthors=Lukiw WJ, Handley P, Wong L, Crapper McLachlan DR|s2cid=39305428}}</ref>。この研究では、BC200と呼ばれる、霊長類の脳特異的なAluリピートファミリーの細胞質転写産物<ref name=":87">{{cite journal|date=September 1987|title=Primate brain-specific cytoplasmic transcript of the Alu repeat family|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=7|issue=9|pages=3324–3327|doi=10.1128/MCB.7.9.3324|pmid=2444875|pmc=367971|vauthors=Watson JB, Sutcliffe JG}}</ref>に関する解析が行われた。

病態におけるlncRNAの発現異常を同定した関連研究は多くあるものの、それらの病因に対する役割はほとんど理解されていない。腫瘍細胞と正常細胞を比較した発現解析により、いくつかの種類のがんでncRNAの発現に変化が生じていることが明らかにされている。例えば、[[前立腺癌|前立腺腫瘍]]では{{仮リンク|PCGEM1|en|PCGEM1}}（過剰発現している2種類のncRNAのうちの1つ）は増殖とコロニー形成の増加と相関しており、細胞成長の調節に関与していることが示唆されている<ref name="fu2006">{{cite journal|date=March 2006|title=Regulation of apoptosis by a prostate-specific and prostate cancer-associated noncoding gene, PCGEM1|journal=DNA and Cell Biology|volume=25|issue=3|pages=135–141|doi=10.1089/dna.2006.25.135|pmid=16569192|vauthors=Fu X, Ravindranath L, Tran N, Petrovics G, Srivastava S}}</ref>。[[MALAT1]]（NEAT2）はもともと初期段階の{{仮リンク|非小細胞肺癌|en|Non-small-cell lung carcinoma|redirect=1|label=非小細胞肺がん}}の[[転移 (医学)|転移]]時にアップレギュレーションされているncRNAとして同定され、患者の生存率の低さに関する初期の予後マーカーとなっている<ref name="fu2006" />。また、MALAT1のマウスホモログは[[肝細胞癌|肝細胞がん]]で高度に発現していることが示されている<ref name=":88">{{cite journal|date=February 2007|title=A large noncoding RNA is a marker for murine hepatocellular carcinomas and a spectrum of human carcinomas|journal=Oncogene|volume=26|issue=6|pages=851–858|doi=10.1038/sj.onc.1209846|pmid=16878148|vauthors=Lin R, Maeda S, Liu C, Karin M, Edgington TS|doi-access=free}}</ref>。前立腺がんでは、発現が腫瘍の分化度と相関するイントロン性のアンチセンスncRNAも報告されている<ref name=":89">{{cite journal|date=August 2004|title=Antisense intronic non-coding RNA levels correlate to the degree of tumor differentiation in prostate cancer|journal=Oncogene|volume=23|issue=39|pages=6684–6692|doi=10.1038/sj.onc.1207880|pmid=15221013|vauthors=Reis EM, Nakaya HI, Louro R, Canavez FC, Flatschart AV, Almeida GT, Egidio CM, Paquola AC, Machado AA, Festa F, Yamamoto D, Alvarenga R, da Silva CC, Brito GC, Simon SD, Moreira-Filho CA, Leite KR, Camara-Lopes LH, Campos FS, Gimba E, Vignal GM, El-Dorry H, Sogayar MC, Barcinski MA, da Silva AM, Verjovski-Almeida S|doi-access=free}}</ref>。がんでは多くのlncRNAで発現異常がみられるものの、それらの機能や腫瘍形成における役割���比較的不明点が多い。例えば、{{仮リンク|VIS1|en|VIS1|label=HIS-1}}や{{仮リンク|miR-155|en|miR-155|label=BIC}}といったncRNAはがんの発生と成長の制御への関与が示唆されているものの、これらの正常細胞における機能は不明である<ref name=":90">{{cite journal|date=March 2005|title=Accumulation of miR-155 and BIC RNA in human B cell lymphomas|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=102|issue=10|pages=3627–3632|bibcode=2005PNAS..102.3627E|doi=10.1073/pnas.0500613102|pmid=15738415|pmc=552785|vauthors=Eis PS, Tam W, Sun L, Chadburn A, Li Z, Gomez MF, Lund E, Dahlberg JE|doi-access=free}}</ref><ref name=":91">{{cite journal|date=April 1997|title=Expression of the putative proto-oncogene His-1 in normal and neoplastic tissues|journal=The American Journal of Pathology|volume=150|issue=4|pages=1297–1305|pmid=9094986|pmc=1858164|vauthors=Li J, Witte DP, Van Dyke T, Askew DS}}</ref>。がん以外の病態でも、ncRNAの発現は異常を示す。HEAT2やKCNQ1OT1などのlncRNAは[[心不全]]や[[冠動脈疾患]]などの[[心血管疾患]]の患者の血液で増加がみられ、心血管疾患イベントの予測因子となる<ref name=":92">{{cite journal|date=September 2014|title=Long noncoding RNAs in patients with acute myocardial infarction|journal=Circulation Research|volume=115|issue=7|pages=668–677|doi=10.1161/CIRCRESAHA.115.303836|pmid=25035150|vauthors=Vausort M, Wagner DR, Devaux Y}}</ref><ref name=":93">{{cite journal|date=January 2019|title=Identification and regulation of the long non-coding RNA Heat2 in heart failure|journal=Journal of Molecular and Cellular Cardiology|volume=126|pages=13–22|doi=10.1016/j.yjmcc.2018.11.004|pmid=30445017|vauthors=Boeckel JN, Perret MF, Glaser SF, Seeger T, Heumüller AW, Chen W, John D, Kokot KE, Katus HA, Haas J, Lackner MK, Kayvanpour E, Grabe N, Dieterich C, von Haehling S, Ebner N, Hünecke S, Leuschner F, Fichtlscherer S, Meder B, Zeiher AM, Dimmeler S, Keller T|display-authors=6}}</ref>。{{仮リンク|PRINS|en|PRINS (gene)}}の過剰発現は[[乾癬]]の感受性と関係しており、乾癬患者の非病変[[表皮]]では病変部や健常人の表皮よりもPRINSの発現が上昇している<ref name=":94">{{cite journal|date=June 2005|title=Identification and characterization of a novel, psoriasis susceptibility-related noncoding RNA gene, PRINS|url=http://doktori.bibl.u-szeged.hu/312/1/2005_sonkoly_eniko.pdf|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=280|issue=25|pages=24159–24167|doi=10.1074/jbc.M501704200|pmid=15855153|vauthors=Sonkoly E, Bata-Csorgo Z, Pivarcsi A, Polyanka H, Kenderessy-Szabo A, Molnar G, Szentpali K, Bari L, Megyeri K, Mandi Y, Dobozy A, Kemeny L, Szell M|doi-access=free}}</ref>。

ゲノムワイド解析により、超保存領域から転写されるncRNAの多くがヒトのさまざまながんで異なる発現プロファイルを示すことが明らかにされている<ref name="calin2007" />。[[慢性リンパ性白血病]]、[[大腸癌|大腸がん]]、肝細胞がんの解析では、これら3種類のがんの全てで正常細胞と比較して超保存ncRNAの発現プロファイルの異常が発見されている。超保存ncRNAの1つに関するさらなる解析からは、大腸がんでアポトーシスを緩和して多数の悪性細胞を増殖し、がん遺伝子のようにふるまっていることが示唆されている<ref name="calin2007" />。このようにがんにおいて明確な特徴を示す超保存部位の多くは、ゲノムの脆弱部位やがんと関係した領域に存在する。悪性化過程においてこうした超保存ncRNAの発現の異常がみられるのは、それらがヒトの正常な発生過程において重要な機能を果たしているためである可能性が高い。

多くの関連研究において、病態と関係した[[一塩基多型]]（SNP）がlncRNAにマッピングされている。例えば、[[心筋梗塞]]の感受性座位として同定されたSNPには{{仮リンク|MIAT (遺伝子)|en|MIAT (gene)|label=MIAT}}と呼ばれるlncRNAがマッピングされている<ref name=":95">{{cite journal|year=2006|title=Identification of a novel non-coding RNA, MIAT, that confers risk of myocardial infarction|journal=Journal of Human Genetics|volume=51|issue=12|pages=1087–1099|doi=10.1007/s10038-006-0070-9|pmid=17066261|vauthors=Ishii N, Ozaki K, Sato H, Mizuno H, Saito S, Takahashi A, Miyamoto Y, Ikegawa S, Kamatani N, Hori M, Saito S, Nakamura Y, Tanaka T|doi-access=free}}</ref>。同様に、[[ゲノムワイド関連解析]]により同定された冠動脈疾患と関連した領域<ref name=":96">{{cite journal|date=June 2007|title=A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease|journal=Science|volume=316|issue=5830|pages=1488–1491|bibcode=2007Sci...316.1488M|doi=10.1126/science.1142447|pmid=17478681|pmc=2711874|vauthors=McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N, Stewart A, Roberts R, Cox DR, Hinds DA, Pennacchio LA, Tybjaerg-Hansen A, Folsom AR, Boerwinkle E, Hobbs HH, Cohen JC}}</ref>には{{仮リンク|CDKN2BAS|en|CDKN2BAS|label=ANRIL}}と呼ばれるlncRNAが含まれている<ref name=":97">{{cite journal|date=April 2007|title=Characterization of a germ-line deletion, including the entire INK4/ARF locus, in a melanoma-neural system tumor family: identification of ANRIL, an antisense noncoding RNA whose expression coclusters with ARF|journal=Cancer Research|volume=67|issue=8|pages=3963–3969|doi=10.1158/0008-5472.CAN-06-2004|pmid=17440112|vauthors=Pasmant E, Laurendeau I, Héron D, Vidaud M, Vidaud D, Bièche I|doi-access=free}}</ref>。ANRILは[[アテローム性動脈硬化]]の影響を受けた組織や細胞種で発現しており<ref name=":98">{{cite journal|date=March 2008|title=Susceptibility to coronary artery disease and diabetes is encoded by distinct, tightly linked SNPs in the ANRIL locus on chromosome 9p|journal=Human Molecular Genetics|volume=17|issue=6|pages=806–814|doi=10.1093/hmg/ddm352|pmid=18048406|vauthors=Broadbent HM, Peden JF, Lorkowski S, Goel A, Ongen H, Green F, Clarke R, Collins R, Franzosi MG, Tognoni G, Seedorf U, Rust S, Eriksson P, Hamsten A, Farrall M, Watkins H|doi-access=free}}</ref><ref name="jarinova2009">{{cite journal|date=October 2009|title=Functional analysis of the chromosome 9p21.3 coronary artery disease risk locus|journal=Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology|volume=29|issue=10|pages=1671–1677|doi=10.1161/ATVBAHA.109.189522|pmid=19592466|vauthors=Jarinova O, Stewart AF, Roberts R, Wells G, Lau P, Naing T, Buerki C, McLean BW, Cook RC, Parker JS, McPherson R|doi-access=free}}</ref>、その発現の変化は冠動脈疾患の高リスク[[ハプロタイプ]]と関連している<ref name="jarinova2009" /><ref name=":99">{{cite journal|date=April 2009|title=INK4/ARF transcript expression is associated with chromosome 9p21 variants linked to atherosclerosis|journal=PLOS ONE|volume=4|issue=4|pages=e5027|bibcode=2009PLoSO...4.5027L|doi=10.1371/journal.pone.0005027|pmid=19343170|pmc=2660422|vauthors=Liu Y, Sanoff HK, Cho H, Burd CE, Torrice C, Mohlke KL, Ibrahim JG, Thomas NE, Sharpless NE|doi-access=free}}</ref>。

トランスクリプトームの複雑性とその構造に関する我々の理解の進展は、病態と関連した多くの多型の機能的基盤の再解釈につながる可能性がある。特定の病態と関連したSNPの多くはノンコーディング領域に位置し、こうした領域内のノンコーディング転写の複雑なネットワークは多型の機能的影響の解明を特に困難なものにしている。例えば、ZFATのバリアントであるTR-ZFAT（truncated form of ZFAT）の内部とアンチセンス転写産物のプロモーター領域に位置するSNPは、mRNAの安定性を高めるのではなく、アンチセンス転写産物の発現を抑制することでZFATの発現を上昇させている<ref name=":100">{{cite journal|date=October 2004|title=SNPs in the promoter of a B cell-specific antisense transcript, SAS-ZFAT, determine susceptibility to autoimmune thyroid disease|journal=Human Molecular Genetics|volume=13|issue=19|pages=2221–2231|doi=10.1093/hmg/ddh245|pmid=15294872|vauthors=Shirasawa S, Harada H, Furugaki K, Akamizu T, Ishikawa N, Ito K, Ito K, Tamai H, Kuma K, Kubota S, Hiratani H, Tsuchiya T, Baba I, Ishikawa M, Tanaka M, Sakai K, Aoki M, Yamamoto K, Sasazuki T}}</ref>。

lncRNAの誤った発現は臨床的意義を持つタンパク質コーディング遺伝子の調節不全をもたらし、疾患に寄与する可能性がある。アルツハイマー病の病理に重要な[[Β-セクレターゼ1|''BACE1'']]遺伝子の発現を調節するアンチセンスlncRNAは、アルツハイマー病患者の脳のいくつかの領域で発現が上昇している<ref name=":101">{{cite journal|date=July 2008|title=Expression of a noncoding RNA is elevated in Alzheimer's disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase|journal=Nature Medicine|volume=14|issue=7|pages=723–730|doi=10.1038/nm1784|pmid=18587408|pmc=2826895|vauthors=Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, Finch CE, St Laurent G, Kenny PJ, Wahlestedt C}}</ref>。また、ncRNAの発現の変化は遺伝子発現に影響を与えるエピジェネティックな変化を媒介し、疾患の病理に寄与する可能性もある。遺伝的変異によるアンチセンス転写産物の誘導はセンス遺伝子のDNAメチル化とサイレンシングをもたらし、{{仮リンク|βサラセミア|en|Beta thalassemia}}を引き起こす<ref name=":102">{{cite journal|date=June 2003|title=Transcription of antisense RNA leading to gene silencing and methylation as a novel cause of human genetic disease|journal=Nature Genetics|volume=34|issue=2|pages=157–165|doi=10.1038/ng1157|pmid=12730694|vauthors=Tufarelli C, Stanley JA, Garrick D, Sharpe JA, Ayyub H, Wood WG, Higgs DR|s2cid=7226446}}</ref>。

病理学的過程を媒介する役割に加えて、lncRNAは[[ワクチン接種]]に対する[[免疫応答]]にも関与しており、このことは[[インフルエンザワクチン]]や[[黄熱ワクチン]]で示されている<ref name=":103">{{cite journal|date=August 2019|title=Long noncoding RNAs are involved in multiple immunological pathways in response to vaccination|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=116|issue=34|pages=17121–17126|doi=10.1073/pnas.1822046116|pmid=31399544|vauthors=de Lima DS, Cardozo LE, Maracaja-Coutinho V, Suhrbier A, Mane K, Jeffries D, Silveira EL, Amaral PP, Rappuoli R, de Silva TI, Nakaya HI|display-authors=6}}</ref>。

== 出典 ==
{{reflist|32em}}

== 関連項目 ==
*{{仮リンク|長鎖ノンコーディングRNAデータベースの一覧|en|List of long non-coding RNA databases}}

{{DEFAULTSORT:ちようさのんこおていんくRNA}}
[[Category:リボ核酸]]
[[Category:非コードRNA]]
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