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Sindrome 49,XXXYY

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Sindrome 49,XXXYY
Specialitàgenetica clinica
Eziologiadifetto dello sviluppo durante l'embriogenesi
Classificazione e risorse esterne (EN)
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La sindrome XXXYY, nota anche come 49,XXXYY, è una aneuploidia, una anomalia genomica, in cui un maschio presenta tre copie del cromosoma X e due copie del cromosoma Y. Tale condizione è estremamente rara, con solo otto casi certi conosciuti al 2023. Si sa poco sulla sua presentazione (fenotipo), ma ad essa è correlabile una disabilità intellettiva, anomalie negli organi genitali esterni e caratteristiche fisiche e facciali peculiari. La sua causa non è dovuta alle caratteristiche dei genitori, ma piuttosto come conseguenza di una non disgiunzione, un evento casuale che può avvenire nello sviluppo dei gameti. Il cariotipo osservato nella sindrome è formalmente noto come 49,XXXYY, ovvero 49 cromosomi osservati rispetto ai 46 del normale sviluppo umano.

La sindrome XXXYY è stata descritta per la prima volta nel 1963. La sua prognosi a lungo termine è poco conosciuta; la letteratura medica indica una condizione relativamente grave di coloro che ne sono affetti, ma non è noto se esistano anche casi più lievi che non sono giunti all'attenzione diagnostica.

Storia

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La sindrome XXXYY è stata registrata per la prima volta nel 1963 in un uomo di 26 anni con disabilità intellettiva moderata che viveva presso la Utah State Training School e che era stato sottoposto ad accertamenti genetici poiché presentava tratti fisici tipici della sindrome di Klinefelter.[1] 49,XXXYY è stata una delle ultime aneuploidie dei cromosomi sessuali ad essere scoperte, essendo stata preceduta da quella di Turner,[2] di Klinefelter,[3] e dalla trisomia X[4] nel 1959, dalla sindrome XXYY nel 1960,[5] e dalla sindrome XYY[6] e dalla tetrasomia X[7] nel 1961. Il cariotipo 49,XXXYY non fu più segnalato fino al 1974, evidenziando la rarità della condizione.[8] Al tempo della revisione fondamentale di Linden, Bender e Robinson sulla tetrasomia e pentasomia dei cromosomi sessuali pubblicata nel 1995, erano stati segnalati cinque casi di sindrome XXXYY.[9] Nel 2023, è stato riportato di tre casi diagnosticati di sindrome XXXYY dall'inizio del XXI secolo.[10]

Le prime ricerche sulle aneuploidie dei cromosomi sessuali soffrivano di errori di accertamento. I pazienti sono stati sottoposti a screening nelle carceri e negli istituti psichiatrici, formando un'immagine di tali condizioni come gravemente invalidanti. Ciò è stato particolarmente evidente per la polisomia del cromosoma Y; le prime ricerche sugli uomini con cromosomi Y soprannumerari si concentravano sulla criminalità, descrivendo tali uomini come inclini a comportamenti violenti e illeciti. Queste ipotesi furono successivamente smentite da studi longitudinali su persone con diagnosi di trisomia dei cromosomi sessuali alla nascita, che dimostrarono l'esistenza di persone con cariotipi 47, XXY, 47,XXX e 47,XYY mescolate con la popolazione generale e con una propensione scarsa alla criminalità. Nonostante questi progressi riguardo alle trisomie dei cromosomi sessuali, le varianti di tetrasomia e pentasomia rimangono poco studiate. A causa della loro estrema rarità, non ne è stata rilevata nessuna in questi studi di coorte e non esistono informazioni imparziali sulla loro prognosi a lungo termine.[9][11]

Epidemiologia

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La sindrome XXXYY è particolarmente rara. Nella letteratura medica sono stati segnalati solo otto casi della condizione e la prevalenza è stimata essere inferiore a un caso su 1000000[10][12] Si ritiene, tuttavia, che i disturbi della tetrasomia e della pentasomia dei cromosomi sessuali siano sottodiagnosticati e possono esistere persone con forme più lievi versioni di tali condizioni rispetto a quelle generalmente riportate negli studi.[9] La sindrome XXXYY si manifesta solo nei maschi, poiché nella maggior parte dei casi il cromosoma Y comporta lo sviluppo sessuale maschile e ciò non subisce modificazioni dalla presenza di più cromosomi X.[13][14]

Eziologia

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La sindrome XXXYY è causata dalla presenza di due copie extra del cromosoma X insieme a una copia extra del cromosoma Y che portano a un cariotipo totale di 49 cromosomi anziché i normali 46.[12] Le aneuploidie dei cromosomi sessuali sono la forma più frequente di aneuploidia negli esseri umani.[15] Sebbene un cariotipo di 48 cromosomi che coinvolga gli autosomi non possa sopravvivere, 49,XXXYY e altre aneuploidie dei cromosomi sessuali, come la tetrasomia X, la pentasomia X, la sindrome XYYY, la sindrome XYYYY e la sindrome XXXXY, permettono la sopravvivenza con manifestazione fenotipiche relativamente lievi per via della scarsità nei cromosomi sessuali di geni fondamentali per lo sviluppo di base.[9]

Le aneuploidie dei cromosomi sessuali sono causate da un evento di non disgiunzione, un processo attraverso il quale vengono prodotti gameti (uova o sperma) con troppi o troppo pochi cromosomi. Nella non disgiunzione, i cromosomi omologhi, o cromatidi fratelli, non riescono a separarsi correttamente durante la produzione dei gameti.[16] La sindrome XXXYY, per sua natura, richiede più passaggi di non-disgiunzione. Le possibili cause includono la fecondazione di un ovulo normale da parte di uno spermatozoo XXYY, la fecondazione di un ovulo XX da parte di uno spermatozoo XYY o la fecondazione di un ovulo XXX da parte di uno spermatozoo YY.[10] La non disgiunzione è generalmente un evento casuale non legato ad alcuna caratteristica dei genitori, e non si ripete quasi mai nei futuri figli.[17]

Segni e sintomi

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A causa della sua eccezionale rarità, poco si conosce riguardo alla sindrome XXXYY. Non esistono descrizioni imparziali[N 1] del disturbo; tutti i maschi viventi XXXYY descritti nella letteratura medica sono stati diagnosticati dopo la nascita come conseguenza della manifestazione di alcuni sintomi e non è noto se vi siano casi più lievi che non sono giunti all'attenzione diagnostica.[9][10][12] Tutti i casi conosciuti della sindrome sono stati associati a un ritardo dello sviluppo o a disabilità intellettiva,[10][12] quest'ultima generalmente segnalata per essere da moderata a grave.[12] Una disabilità intellettiva moderata è definita come una capacità cognitiva nell'adulto simile a quella di un bambino di età compresa tra i sei e gli otto anni e dalla capacità di acquisire competenze di base per la vita e il lavoro tramite un aiuto, mentre la forma grave è associata a una capacità dell'adulto similare a quella di un bambino dai tre ai cinque anni, con dipendenza a lungo termine dagli operatori sanitari.[18]

Le aneuploidie dei cromosomi sessuali[N 2] sono generalmente associate ad una statura sopra la media, in particolare nei casi delle polisomie del cromosoma Y, ma i dati disponibili riguardo ai disturbi della tetrasomia e della pentasomia[N 3] sono meno chiari e alcuni sembrano poter associati invece ad una bassa statura;[19][20] Nella letteratura medica gli uomini adulti XXXYY hanno un'altezza compresa tra 170 centimetri e i 192 centimetri.[12] Il disturbo sembra associato a caratteristiche dismorfiche (caratteristiche facciali insolite), con esempi riportati di ipertelorismo (occhi distanziati), fronte prominente e ponte nasale ampio, pieghe epicantiche e micrognazia (mento piccolo).[9][10][12] Altre caratteristiche insolite descritte includono clinodattilia (mignolo incurvato) e sinostosi radioulnare (fusione delle ossa lunghe nell'avambraccio). Queste manifestazioni sono comuni alle aneuploidie dei cromosomi sessuali.[10][21] Si ritiene che la sindrome XXXYY sia associata a problemi congeniti simili ad altri disturbi della tetrasomia e della pentasomia dei cromosomi sessuali, come malformazioni cardiache e renali, problemi dentali e dismorfismi facciali minori.[12]

Poiché sono stati segnalati pochissimi casi di sindrome XXXYY negli uomini adulti, è difficile trarre conclusioni sullo sviluppo fisico e sul sistema endocrino. Nella letteratura medica è noto solo un maschio XXXYY che sia stato sottoposto a test ormonali; le sue analisi hanno mostrato un basso livello di testosterone mentre erano elevati i livelli di ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante.[12] Secondo le revisioni della letteratura, le anomalie genitali sono un segno distintivo della sindrome. I risultati riportati includono micropene e criptorchidismo (testicoli ritenuti).[9][10][12] Gli adulti generalmente hanno peli sul viso radi o assenti. Alcuni uomini sono stati descritti come aventi voci acute.[10]

Si sa poco sul fenotipo psicologico e comportamentale degli uomini con la sindrome XXXYY. Una revisione gli ha descritti come "generalmente passivi", una descrizione comune delle persone con polisomia del cromosoma X.[9] La letteratura è divisa sulla possibilità che l'autismo, o le caratteristiche autistiche, siano frequenti nella condizione, sebbene che queste siano state segnalate in altri disturbi dei cromosomi X e Y. Le "esplosioni" comportamentali sono menzionate in due studi.[9][10][12] Le polisomie dei cromosomi X e Y sono entrambe associate a conseguenze comportamentali e psicologiche. Poiché la sindrome XXXYY coinvolge sia la polisomia X che quella Y, non è chiaro quali effetti siano causati da ciascuna di esse.[9]

Diagnosi

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Le aneuploidie cromosomiche come la sindrome XXXYY vengono diagnosticate attraverso il processo di cariotipizzazione o con il test cromosomico.[22] Un caso registrato del disturbo è stato diagnosticato in fase prenatale tramite amniocentesi, ma il feto non è sopravvissuto alla nascita; tutti gli altri casi segnalati di sindrome XXXYY sono stati diagnosticati dopo il parto.[10][23] A causa dei loro fenotipi aspecifici, le aneuploidie dei cromosomi sessuali possono essere diagnosticate solo tramite test genetici conclusivi e non sulla base di un solo esame clinico. Si ritiene che tali condizioni siano sottodiagnosticate e nei casi in cui la diagnosi viene fatta questa è spesso tardiva.[9][12]

Prognosi

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La prognosi a lungo termine della sindrome 49,XXXYY è poco compresa. Sono stati segnalati pochi adulti affetti dal disturbo e non ci sono segnalazioni di persone con diagnosi prenatale che siano sopravvissute alla nascita. Questa mancanza di informazioni riguardante la prognosi è comune nelle tetrasomie e nella pentasomie dei cromosomi sessuali; sebbene esistano studi longitudinali per le trisomie dei cromosomi sessuali, le aneuploidie di livello superiore sono molto più rare e le informazioni sono di conseguenza più scarse. Una prognosi positiva sembra poter essere legata alla possibilità di avere un forte sostegno genitoriale. È stato segnalato di come gli individui con tali disturbi che hanno potuto beneficiare di aiuti mirati alla loro realizzazione abbiano raggiunto livelli personali e sociali più elevati rispetto al ritratto generale delineato nella letteratura medica.[9][10][12]

Note

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Esplicative

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  1. ^ I pregiudizi sono imposti dalle limitazioni della popolazione oggetto dello studio, vedere la sezione storia per i dettagli.
  2. ^ L'aneuploidia è la presenza di troppi o troppo pochi cromosomi in una cellula. In Mandrioli D, Belpoggi F, Silbergeld EK, Perry MJ, Aneuploidy: a common and early evidence-based biomarker for carcinogens and reproductive toxicants, in Environmental Health, vol. 15, n. 97, 12 ottobre 2016, p. 97, DOI:10.1186/s12940-016-0180-6, PMC 5059969, PMID 27729050.
  3. ^ Nello specifico del contesto dei disturbi dei cromosomi sessuali, la tetrasomia si riferisce ai cariotipi con quattro cromosomi sessuali e la pentasomia a quelli con cinque. In Mary G Linden, Bruce G Bender e Arthur Robinson, Sex chromosome tetrasomy and pentasomy, in Pediatrics, vol. 96, n. 4, ottobre 1995, pp. 672–682, DOI:10.1542/peds.96.4.672, PMID 7567329.

Bibliografiche

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Bibliografia

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  • (EN) Lise Aksglaede, Niels Erik Skakkebæk e Anders Juul, Sex Chromosome Aneuploidy and Anthropometry, in Preedy (a cura di), Handbook of Anthropometry, 1ª ed., Springer, 2 febbraio 2012, pp. 1619–1634, ISBN 978-1-4419-1788-1.

Voci correlate

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Classificazione
e risorse esterne (EN) 		ICD-10-CM: Q98.8;


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