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Maladie à virus Ebola

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Maladie à virus Ebola
Description de cette image, également commentée ci-après
Foyers de fièvre hémorragique à virus Ebola en 1976 (bleu marine), de 1977 à 2012 (bordeaux) et en 2014 (bleu ciel)[1].
Causes Ebolavirus ou virus EbolaVoir et modifier les données sur Wikidata
Transmission Transmission par contact (d) et transmission de l'agent pathogène par contact hématologique (d)Voir et modifier les données sur Wikidata
Incubation min 2 jVoir et modifier les données sur Wikidata
Incubation max 21 jVoir et modifier les données sur Wikidata
Symptômes Nausée, vomissement, céphalée, diarrhée, fièvre, exanthème, dyspnée, arthralgie, conjonctivite, hémorragie, épistaxis, hémorragie interne (en), myalgie, douleur abdominale et empoisonnement (d)Voir et modifier les données sur Wikidata

Traitement
Traitement Antalgique, transfusion sanguine, hydration (en), plasma sanguin, antipyrétique, remplacement de fluide intraveineux (d) et traitement symptomatiqueVoir et modifier les données sur Wikidata
Spécialité InfectiologieVoir et modifier les données sur Wikidata
Classification et ressources externes
CISP-2 A77Voir et modifier les données sur Wikidata
CIM-10 A98.4
CIM-9 065.8
DiseasesDB 18043
MedlinePlus 001339
eMedicine 216288
MeSH D019142

Wikipédia ne donne pas de conseils médicaux Mise en garde médicale

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La fièvre hémorragique Ebola, aujourd'hui appelée maladie à virus Ebola[2], est la maladie humaine provoquée par le virus Ebola. Il s'agit d'une fièvre hémorragique virale aiguë accompagnée d'une atteinte sévère de l'hémostase et du système immunitaire conduisant à une grave immunodépression[3],[4]. Présentant un tableau clinique identique à celui des affections à virus Marburg, la maladie à virus Ebola est réputée plus grave et le plus souvent mortelle chez l'homme, avec un taux de létalité pouvant atteindre 90 % lors des flambées épidémiques. Ces dernières surviennent principalement dans les villages isolés d'Afrique centrale et d'Afrique de l'Ouest, à proximité des forêts de feuillus humides tropicales et subtropicales[3]. On n'a identifié aucun facteur de prédisposition à l'infection ; toutefois, les personnes de 20 à 30 ans semblent particulièrement sensibles au virus.

Il n'existe pas de vaccin ni de traitement spécifique homologué[5],[6], que ce soit pour l'homme ou pour l'animal, et la prise en charge des personnes gravement atteintes requiert des soins palliatifs intensifs. Le virus se transmet à l'homme à partir d'animaux sauvages et circule ensuite au sein des populations humaines par contact avec les fluides corporels, voire par voie orale[7], mais pas par voie aérienne[8]. On pense que des chauves-souris frugivores de la famille des ptéropodidés constituent le réservoir naturel du virus Ebola[6],[9]. Compte tenu de sa dangerosité, ce virus ne peut être manipulé qu'au sein de laboratoires P4, ou BSL-4, conçus pour prévenir les risques de contamination par accident ou acte de malveillance (bioterrorisme).

L'épidémie de 2014 en Afrique de l'Ouest, provoquée par le même virus que celui identifié lors de précédentes épidémies en RDC, au Congo et au Gabon[10],[11] après qu'une première étude a d'abord fait penser à une mutation de ce virus[12], présentait au 25 juillet 2014 une létalité globale de 56 %[13].

Agent infectieux

Article détaillé : Virus Ebola.

Taxinomie

Le virus Ebola appartient au genre Ebolavirus de la famille des filovirus, à laquelle appartient également le virus Marburg. La taxinomie des filovirus est récente et continue d'évoluer au gré des découvertes, d'où une relative confusion entre les différentes dénominations retenues selon les auteurs[14].

Foyers de fièvre hémorragique Ebola de 1979 à 2008[15].

On connaît cinq virus distincts[16],[17], rattachés chacun à l'une des cinq espèces du genre Ebolavirus, dont les noms validés par l'ICTV ont évolué depuis l'identification de la maladie[2] :

La nature pathogène des différents filovirus, qu'il s'agisse du genre Ebolavirus ou du genre Marburgvirus, est très semblable dans la mesure où ces virus ont tous été associés à des flambées de fièvres hémorragiques chez l'homme et les autres primates avec des symptôme identiques. Ils diffèrent en revanche du point de vue génétique, avec une séquence nucléotidique pouvant varier de 30 à 40 % d'une souche à l'autre, ce qui se traduit par une sévérité très différente entre les pathologies induites chez l'homme par ces différents virus — la létalité peut ainsi être nulle chez les humains pour le virus Reston, mais approcher 90 % pour le virus Ebola — bien que des facteurs environnementaux puissent également expliquer ces différences.

Le virus Reston a été isolé en 1989 chez des macaques crabiers aux Philippines. Présent également en Chine, il est moins pathogène chez les primates non humains et l'on pensait qu'il n'affectait pas les humains jusqu'à ce qu'on identifie une transmission du porc à l'homme en 2009.

Le virus Bundibugyo, découvert en 2008, s’apparente davantage au virus Forêt de Taï[17], mais est plus virulent que ce dernier.

Structure et génome

Les filovirus sont, comme leur nom l'indique, des particules virales d'apparence filaire. Ils appartiennent à l'ordre des Mononegavirales, comprenant les virus à ARN monocaténaire non segmenté à polarité négative. Initialement classés parmi les rhabdovirus, les filovirus forment aujourd'hui une famille distincte et seraient en réalité plus proches des paramyxovirus[19], parmi lesquels on trouve notamment les virus des oreillons et de la rougeole.

Microscopie électronique en transmission d'un virus Ebola[20].

Le virus Ebola peut être linéaire ou ramifié, long de 0,8 à 1 μm mais pouvant atteindre 14 μm[21] par concatémérisation (formation d'une particule longue par concaténation de particules plus courtes), avec un diamètre constant de 80 nm. Il possède une capside nucléaire hélicoïdale de 20 à 30 nm de diamètre constituée de nucléoprotéines NP et VP30, elle-même enveloppée d'une matrice hélicoïdale de 40 à 50 nm de diamètre constituée de protéines VP24 et VP40 et comprenant des stries transversales de 5 nm[3]. Cet ensemble est à son tour enveloppé d'une membrane lipidique dans laquelle sont fichées des glycoprotéines GP.

Il possède un génome de 19 kilobases[22] ayant une organisation caractéristique des filovirus[23]. Ce génome code neuf protéines fonctionnelles sur sept gènes exprimés de la façon suivante[24] :

Génome du virus Ebola du patient zéro au Zaïre, 1976[25],[26]
Gène Position sur
l'ARN viral 		Région traduite Protéine exprimée acides aminés
Région 5'
non traduite 		1 - 55
NP 56 - 3 026 470 - 2.689 Nucléoprotéine (NP) de la capside
du matériel génétique viral 		739 résidus
VP35 3.032 - 4.407 3.129 - 4.151 Cofacteur de la polymérase virale,
antagoniste des interférons de type I 		340 résidus
VP40 4.390 - 5.894 4.479 - 5.459 Protéine majeure de la matrice 326 résidus
GP 5.900 - 8.305 6.039 - 7.133 Glycoprotéine sécrétée (sGP) 364 résidus
6.039 - 6.923
insertion d'un A
6.923 - 8.068 		Glycoprotéine transmembranaire
de l'enveloppe virale (GP) 		676 résidus
6.039 - 6.923
insertion de deux A
6.923 - 6.933 		Petite glycoprotéine sécrétée (ssGP) 298 résidus
VP30 8.288 - 9.740 8.509 - 9.375 Nucléoprotéine mineure,
complexée avec la polymérase 		288 résidus
VP24 9.885 - 11.518 10.345 - 11.100 Protéine mineure de la matrice,
associée à l'enveloppe virale 		251 résidus
L 11.501 - 18.282 11.581 - 18.219 ARN polymérase ARN-dépendante
caractéristique des mononégavirus 		2.212 résidus
Région 3'
non traduite 		18.283 - 18.959

Réplication du virus

La fusion de l'enveloppe du virion avec la membrane plasmique de la cellule hôte a pour effet de libérer la capside nucléaire dans le cytoplasme de la cellule cible. L'ARN polymérase ARN-dépendante L dénude partiellement l'ARN viral et le transcrit en ARN messager à polarité positive qui sont ensuite traduits en protéines structurelles et non structurelles. L'ARN polymérase L du virus Ebola se lie à un promoteur unique situé à l'extrémité 3' du génome viral. L'expression des gènes se déroule ensuite séquentiellement, avec une probabilité croissante de s'interrompre à mesure que la polymérase progresse le long du brin d'ARN à transcrire : le premier gène à partir du promoteur est ainsi davantage exprimé que le dernier gène à l'extrémité 5'. L'ordre des gènes sur le génome viral offre ainsi un moyen simple mais efficace de réguler leur transcription : la nucléoprotéine NP, codée par le premier gène, est ainsi produite en plus grande quantité que la polymérase L, codée par le dernier gène du virus. La concentration de cette nucléoprotéine dans le cytosol de l'hôte détermine le moment où la polymérase L bascule de la transcription — production d'ARN messager à partir de l'ARN nucléaire — vers la réplication virale — production d'antigénomes d'ARN nucléaire à polarité positive par réplication intégrale d'un ARN nucléaire original. Ces antigénomes sont à leur tour transcrits en génomes viraux d'ARN à polarité négative qui interagissent avec les protéines structurelles préalablement traduites à partir de l'ARN viral. Des particules virales s'auto-assemblent à partir des protéines et du matériel génétique nouvellement produits à proximité de la membrane cellulaire. Elles bourgeonnent hors de la cellule en se recouvrant d'une enveloppe virale issue de la membrane plasmique, où s'insèrent les glycoprotéines GP, ce qui libère de nouveaux virions prêts à infecter d'autres cellules[27].

Expression de la glycoprotéine virale

La glycoprotéine GP joue un rôle déterminant dans la virulence du virus. Elle est normalement exprimée sous forme soluble sGP de 364 résidus d'acides aminés formant un homodimère de 110 kDa composé de deux chaînes polypeptidiques identiques parallèles maintenues ensemble par deux ponts disulfure au niveau des cystéines 53 et 306[28]. Le produit de la transcription du gène GP est en fait un peu plus long que la sGP fonctionnelle, laquelle résulte du clivage par une furine de la pré-sGP produite, en libérant une petite protéine non structurelle fortement O-glycosylée appelée Δ-peptide (ou peptide Δ).

Cependant, le gène GP des virus du genre Ebolavirus contient sept résidus d'adénine consécutifs formant vraisemblablement une structure en épingle à cheveux ou tige-boucle au niveau de laquelle la polymérase virale patine ou « bégaie » (on parle de polymerase stuttering en anglais) : dans environ un cas sur cinq, elle insère une adénine supplémentaire dans l'ARN messager, ce qui décale d'un nucléotide le cadre de lecture des codons par le ribosome. La protéine produite par cet ARNm modifié, la GP proprement dite, est donc différente de la sGP : ses 295 résidus N-terminaux sont identiques, mais les 312 résidus suivants, côté C-terminal, sont différents. Il s'ensuit une protéine plus longue, totalisant 676 résidus (un de plus pour le virus Reston), clivée par une furine au niveau d'une région basique pour former deux sous-unités, GP1 et GP2, maintenues ensemble par un pont disulfure entre la Cys53 sur GP1 et la Cys609 sur GP2. C'est cet hétérodimère qui s'assemble en trimère de 450 kDa à la surface de la membrane lipidique des virions et permet leur pénétration dans les cellules de l'hôte à infecter.

Le patinage de la polymérase L sur l'épingle à cheveux produit également une troisième glycoprotéine, appelée ssGP, dont le rôle n'est pas connu et dont on pense qu'elle est monomérique ; cela se produit par insertion de deux résidus d'adénine supplémentaires, ou par suppression d'une adénine, au niveau de la région en tige-boucle du gène GP du virus, ce qui décale cette fois de deux nucléotides le cadre de lecture de l'ARNm par le ribosome et conduit à une protéine de 298 résidus d'acides aminés.

L'expression de plusieurs glycoprotéines par chevauchement de gènes est une caractéristique des filovirus.

Action pathogène

Comme les autres filovirus, le virus Ebola attaque l'ensemble de l'organisme en y provoquant une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) croissante qui dégrade rapidement l'hémostase et le fonctionnement des organes vitaux[29]. L'infection vise en priorité les cellules endothéliales, les phagocytes mononucléaires — monocytes, macrophages, cellules dendritiques, mastocytes — et les hépatocytes. Elle s'accompagne par ailleurs de la rapide neutralisation de certaines populations de lymphocytes T par un effet superantigène[30].

L'entrée du virus dans les cellules repose sur la protéine NPC1[31],[32], codée par un gène en 18q11 dont la mutation provoque la maladie de Niemann-Pick type C, une maladie lysosomale caractérisée par l'accumulation de cholestérol non estérifié et de glycolipides dans les lysosomes. Dans les cellules normales, la protéine NPC1 agit avec la protéine NPC2 pour transporter les grosses molécules hydrophobes à travers le système endosome-lysosome ; il a été observé que, lorsque cette protéine n'est pas fonctionnelle, ni le virus Ebola ni le virus Marburg ne peuvent entrer dans la cellule, cette dernière demeurant donc indemne malgré la présence des virus dans son environnement. Une étude complémentaire a montré que le deuxième domaine lysosomal de la protéine NPC1 se lie directement à la glycoprotéine de l'enveloppe virale de ces virus[33].

Une fois le virus dans la cellule, il sécrète la glycoprotéine soluble sGP et la glycoprotéine structurelle GP. La réplication du virus sature la synthèse des protéines dans les cellules infectées et notamment celles du système immunitaire de l'hôte. La glycoprotéine GP forme un complexe trimérique liant le virus aux cellules endothéliales qui tapissent l'intérieur des vaisseaux sanguins, tandis que la glycoprotéine sécrétée sGP forme un dimère qui interfère avec les granulocytes neutrophiles, un type de leucocytes, permettant au virus d'échapper au système immunitaire de l'hôte par inactivation précoce des neutrophiles. Ces leucocytes inactivés servent alors de transporteurs du virus à travers l'ensemble de l'organisme pour notamment contaminer les ganglions lymphatiques, le foie, les poumons et la rate[34]. La présence des particules virales et les dommages causées aux cellules par leur éclosion provoquent la libération de cytokines — TNFα, IL-6, IL-8, etc. — qui sont les molécules de signalisation cellulaire provoquant fièvre et inflammation. L'atteinte des cellules épithéliales par effet cytopathique conduit à la perte de l'intégrité vasculaire, aggravée d'une part par la glycoprotéine virale qui réduit l'efficacité des intégrines responsables de l'adhérence des cellules au sein des structures intercellulaires, et d'autre part par les atteintes hépatiques, responsables de la coagulopathie[22].

Symptômes et évolution

Les premiers signes de la maladie apparaissent au bout d'une incubation de deux jours à trois semaines, le plus souvent entre 4 et 9 jours[35]. Il s'agit de symptômes non spécifiques rappelant ceux de la grippe : fièvre soudaine, asthénie, myalgie, arthralgie, céphalée, diarrhée, vomissements et douleurs abdominales soudaines[36]. D'autres symptômes initiaux peuvent parfois accompagner ce tableau : conjonctivite, irritation de la gorge, exanthème, insuffisance rénale et insuffisance hépato-cellulaire, avec éventuellement, dès le début de l'affection, état de choc, œdème cérébral, coagulopathie et infection bactérienne secondaire[37]. À ce stade, des hémorragies internes et externes peuvent déjà être observées chez certains patients.

Les symptômes hémorragiques apparaissent généralement quatre à cinq jours après l'infection, comprenant pharyngite, ulcérations buccales et labiales, saignement des gencives et des yeux (conjonctivite hémorragique), et rejets de sang par la bouche (hématémèse), le nez (épistaxis), l'anus (méléna), l'urine (hématurie) ainsi que par saignements vaginaux[38]. On peut également observer des lésions hépatiques, une augmentation du taux sérique de transaminases, une insuffisance médullaire — baisse de la numération leucocytaire (leucopénie) et plaquettaire (thrombopénie) — et une protéinurie.

En phase terminale de la maladie, on observe habituellement normothermie (absence de fièvre), obnubilation, anurie, état de choc, tachypnée, arthralgie et atteinte oculaire. La coagulopathie est souvent accompagnée d'insuffisance rénale, de lésions hépatiques, d'une atteinte du système nerveux central et d'un choc terminal avec défaillance polyviscérale entraînant la mort.

Le virus peut également se manifester sous forme d'une virose aiguë accompagnée de malaise et d'une éruption maculo-papuleuse (en). Les femmes enceintes perdent généralement leur fœtus avec des saignements abondants. Le taux de létalité évolue entre 50 % et 100 %, la plupart des morts résultant de la déshydratation consécutive aux atteintes gastriques[35].

Les sujets touchés par le virus demeurent contagieux tant que le virion est présent dans leur sang, leurs sécrétions, leurs organes et leur sperme ; le virus Ebola a été observé dans le liquide séminal 61 jours après l'apparition des symptômes de la maladie, et une transmission par le sperme a pu avoir lieu sept semaines après le rétablissement clinique du patient.

Le mode d'exposition au virus semble influer sur la sévérité et la rapidité d'évolution de la maladie. Ainsi, lors de l'épidémie de 1976 au Zaïre, déclenchée au Yambuku Mission Hospital (YMH) par la réutilisation d'aiguilles de seringues contaminées par un patient à qui l'on avait injecté de la chloroquine pour traiter ce qu'on pensait être une crise de paludisme[39], la durée moyenne d'incubation était de 6,3 jours en cas de contamination par injection contre 9,5 jours en cas de contamination par contact dans les cas où le mode de contamination avait pu être déterminé. De plus, le taux de létalité s'établissait respectivement à 100 % (85 morts sur 85 patients) et 80 % (119 morts sur 149 patients)[40].

Diagnostic

Si les tableaux cliniques d'une maladie à virus Ebola et d'une maladie à virus Marburg sont identiques, les morphologies de ces deux virus sont également indiscernables. Le diagnostic d'une maladie à virus Ebola peut être établi notamment par titrage immunoenzymatique (ELISA) afin de détecter les anticorps anti-Ebola ou les antigènes viraux[38], par amplification génique précédée d'une transcription inverse (RT-PCR) afin de détecter l'ADN dérivé de l'ARN viral, par microscopie immunoélectronique afin d'observer les particules virales dans les tissus et les cellules, et par immunofluorescence indirecte afin de détecter les anticorps antiviraux[41],[38].

Prise en charge et prévention

Deux infirmières devant Mayinga N. en 1976 au Zaïre, morte à Kinshasa en octobre 1976 des suites d'une hémorragie interne. En tant que patient zéro, elle a donné son nom à la souche virale identifiée dans son sang.
La salle d'isolement d'un hôpital à Gulu, en Ouganda, lors de l'épidémie d'octobre 2000.

Il n'existe pas de traitement efficace contre la maladie à virus Ebola[5],[6]. La prise en charge des cas graves consiste en des soins palliatifs intensifs destinés à maintenir la fonction rénale et l'équilibre électrolytique tout en limitant les hémorragies et l'état de choc[7]. La nature particulièrement infectieuse et contagieuse de l'agent pathogène implique de prendre d'emblée les mesures prophylactiques appropriées, d'abord par l'instauration d'une zone de quarantaine autour des régions sujettes à des flambées épidémiques, puis au sein des centres de soin afin de limiter les contaminations nosocomiales et la transmission aux personnels soignants. La manipulation du virus est réglementée et ne doit être entreprise qu'au sein de laboratoires P4, ou BSL-4, conçus pour prévenir les risques de contamination.

Survie du virus hors d'un hôte

Le virus Ebola peut survivre hors d'un hôte et demeurer infectieux pendant plusieurs jours à température ambiante ou à 4 °C[5], aussi bien dans un liquide que sur une matière sèche. Il peut demeurer infectieux sur une période indéterminée à −70 °C ainsi que par lyophilisation. Il peut être inactivé par chauffage à 60 °C pendant 30 à 60 minutes, par ébullition pendant 5 minutes ou par exposition aux rayons γ[42] ou ultraviolets[3],[43]. Il est sensible à certains agents chimiques tels que les détergents comme le laurylsulfate de sodium, le paraformaldéhyde, le formaldéhyde, l'acide acétique à 3 % (pH 2,5), l'acide peracétique, la β-propiolactone, le Triton X-100 à 0,25 %, le glutaraldéhyde 2 %, le désoxycholate de sodium, l'éther diéthylique, le méthanol, les désinfectants phénoliques, les solvants lipidiques et l'hypochlorite de sodium (eau de Javel)[41],[43],[44],[45].

Prévention en milieu hospitalier

Les symptômes initiaux d'une maladie à virus Ebola n'étant pas spécifiques, il n'est pas toujours possible d'identifier rapidement les patients qui en sont atteints. C'est la raison pour laquelle les personnels soignants doivent appliquer en permanence les précautions d'usage à tous les patients, et ce indépendamment du diagnostic[2] :

En présence d'une infection à virus Ebola suspectée ou confirmée, les personnels soignants doivent de surcroît éviter tout contact avec le sang ou les fluides biologiques du patient et toute exposition directe à l'environnement susceptible d'être contaminé. Les contacts rapprochés — à moins d'un mètre — avec ces patients requièrent le port d'une protection faciale (masque chirurgical et lunettes de protection), d'une blouse blanche à manches longues et de gants.

Déclenchement des épidémies

Le déclenchement des épidémies n'est pas entièrement compris. Si les chauves-souris frugivores de la famille des ptéropodidés constituent vraisemblablement le réservoir naturel du virus Ebola[6],[9], on a retrouvé des éléments génétiques de filovirus dans le génome de certains petits rongeurs, de chauves-souris insectivores, de musaraignes, de tenrecidés voire de marsupiaux[46], ce qui tendrait à prouver une interaction de plusieurs dizaines de millions d'années entre ces animaux et les filovirus. La contamination des primates à partir de ces animaux pourrait survenir par contact ou par consommation d'aliments souillés, et la contamination de l'homme pourrait elle-même résulter de contacts avec des primates contaminés ou par des animaux porteurs du virus[7]. La consommation de viande de brousse est en particulier suspectée, notamment par le simple fait de devoir entrer en contact avec les animaux chassés avant de les consommer.

Transmission interhumaine

Au cours d'une épidémie à virus Ebola, la maladie se transmet entre humains avant tout par contact direct avec les fluides biologiques et les tissus organiques issus de patients présentant les symptômes de la maladie à un stade avancé ou par contacts directs avec les dépouilles[7],[47],[48]. Le rôle de la transmission par voie aérienne (aérosols) dans la diffusion interhumaine du virus a été étudié intensivement depuis des décennies[49], notamment pour évaluer les risques liés au bioterrorisme dans la mesure où une à dix particules virales aérosolisées suffiraient à contaminer un humain[41]. Ce mode de transmission n'a cependant jamais pu être mis en évidence au cours d'une épidémie[8], bien que des expériences en laboratoire sur des primates non humains indiquent que ce mode de contamination existe[50] dans les conditions expérimentales très particulières de ces études.

La transmission du virus autrement que par contact direct avec la matière organique provenant d'un patient ou d'un animal contaminé n'est donc pas avérée.

Recherches de traitements

Un chercheur travaillant sur le virus Ebola.

L'élaboration d'un traitement contre cette maladie fait l'objet de recherches actives, motivées notamment par les risques d'une utilisation du virus Ebola à des fins de bioterrorisme. Les pistes sont variées et souvent prometteuses sur les modèles animaux, mais demeurent encore au stade expérimental et peu d'entre elles ont atteint le stade d'essai clinique sur des patients humains. La difficulté majeure, outre la nécessité de concevoir des traitements et des protections qui soient efficaces sans effets indésirables rédhibitoires, réside dans la nécessité de développer des molécules qui soient transportables et stockables sur les zones d'épidémies, essentiellement en Afrique équatoriale ; cette problématique concerne notamment les traitements envisagés à base d'acides nucléiques, tels que les petits ARN interférents.

Notes et références

  1. ↑ (it) La mappa dell’epidemia di ebola, Internazionale, 4 avril 2014
  2. ↑ a b et c Maladie à virus Ebola sur le site de l'OMS, avril 2014.
  3. ↑ a b c et d (en) Milanga Mwanatambwe, Nobutaka Yamada, Satoru Arai, Masumi Shimizu, Kazuhiro Shichinohe et Goro Asano, « Ebola Hemorrhagic Fever (EHF): Mechanism of Transmission and Pathogenicity », Journal of Nippon Medical School, vol. 68, no 5,‎ , p. 370-375 (PMID 11598619, DOI 10.1272/jnms.68.370, lire en ligne)
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  5. ↑ a b et c (en) Eric M. Leroy, Pierre Rouquet, Pierre Formenty, Sandrine Souquière, Annelisa Kilbourne, Jean-Marc Froment, Magdalena Bermejo, Sheilag Smit, William Karesh, Robert Swanepoel, Sherif R. Zaki et Pierre E. Rollin, « Multiple Ebola Virus Transmission Events and Rapid Decline of Central African Wildlife », Science, vol. 303, no 5656,‎ , p. 387-390 (PMID 14726594, DOI 10.1126/science.1092528, lire en ligne)
  6. ↑ a b c et d (en) Eric M. Leroy, Brice Kumulungui, Xavier Pourrut, Pierre Rouquet, Alexandre Hassanin, Philippe Yaba, André Délicat, Janusz T. Paweska, Jean-Paul Gonzalez et Robert Swanepoel, « Fruit bats as reservoirs of Ebola virus », Brief Communications, vol. 438, no 7068,‎ , p. 575-576 (PMID 16319873, DOI 10.1038/438575a, Bibcode 2005Natur.438..575L, lire en ligne)
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  8. ↑ a et b (en) Scott F. Dowell, Rose Mukunu, Thomas G. Ksiazek, Ali S. Khan, Pierre E. Rollin et C. J. Peters, « Transmission of Ebola Hemorrhagic Fever: A Study of Risk Factors in Family Members, Kikwit, Democratic Republic of the Congo, 1995 », Journal of Infectious Diseases, vol. 179, no Supplément 1,‎ , S87-S91 (PMID 9988169, DOI 10.1086/514284, lire en ligne)
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Annexes

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