BRCA1

BRCA1 (inglise keeles Breast Cancer 1) on inimese tuumorsupressorgeen, mida kutsutakse ka kasvajavastaste geenide jaotuse järgi niinimetatud caretaker-geeniks, ning millelt toodetud valgu ülesanne on parandada kahjustunud DNA-d või hävitada rakke, kui DNA-d ei saa parandada. Kui see geen ise on kahjustunud, siis DNA-d pole võimalik õigesti parandada ja see suurendab riski vähi tekkeks.^[1]

1990. aastal identifitseerisid ja kaardistasid aheldusanalüüsi abil Mary-Claire King ja tema kolleegid BRCA1 kui esimese vähitekke soodumusega seotud geeni.^[2] Neli aastat hiljem kloonisid geeni Utah' Ülikooli teadlased koos riikliku keskkonnaterviseteaduste instituudi (inglise keeles NIEHS – National Institute of Environmental Health Sciences) ja ettevõttega Myriad Genetics.^[3]

BRCA1 kodeerib valku, mis interakteerub teiste tuumorsupressoritega, DNA kahjustuste sensorite ja signaaliedastajatega, moodustades suure valgukompleksi BASC (inglise keeles BRCA1-Associated Genome Surveillance Complex) ehk BRCA1 seotud genoomi järelevalve kompleksi. BRCA1 valk seostub RNA polümeraas II-ga ja C-terminuse abil ka histoondeatsetülaasidega.^[4]

BRCA1 geeni leidub kõikidel inimestel ning seda ekspresseeritakse rinna ja muude piirkondade kudede rakkudes.

Inimese BRCA1 geen asub 17. kromosoomi pika õla teise regiooni esimeses bändis, asudes aluspaaride 41196312–41277500 vahel: seega on ta umbes 81 200 aluspaari pikk. BRCA1 on identifitseeritud ja konserveerunud enamikus imetajates.^[5]

BRCA1 geen koosneb 24 eksonist, 22 nendest on kodeerivad. BRCA1 mRNA on 7,8 kbp (inglise keeles kilo-basepair) pikkune transkript, millelt kodeeritakse 1863 aminohappest koosnevat valku.^[6]

BRCA1 valk sisaldab järgmisi domeene:

• tugevasti konserveerunud N-terminuses olev RING (inglise keeles Really Interesting New Gene) sõrme domeen;
• C-terminuses olev seriini klaster (aminohapped 1280–1524) ning
• spiraalne domeen (aminohapped 1364–1437) koos üksteise järel olevate identsete BRCT ehk BRCA1 C-terminuse domeeni kordustega.

Need domeenid mängivad BRCA1 valgus väga tähtsat rolli, võimaldades interakteeruda teiste valkudega, osaledes DNA kahjustuse vastuse tekkel, rakutsükli kontrollpunktide aktivatsioonil ning DNA kaksikahelalise katke ehk DSB parandamises.^[7]

Tsinksõrme domeeni on leitud eukarüootide peptiidides. See on umbes 40–60 aminohapet pikk ja koosneb kaheksast konserveerunud metallisidumis-, histidiini ja tsüsteiini jäägist, mis koordineerivad kahte tsingi aatomit. BRCA1 geeni valgu RING domeen interakteerub BARD1 (inglise keeles BRCA1-associated RING domain protein 1) kodeeritud valguga, millel on samuti RING domeen, moodustades nii heterodimeeri.^[8] BARD1 ja BRCA1 interaktsioon on häiritud tuumorigeensete aminohapete asendustega BRCA1 geeni valgus, mis viitab sellele, et stabiilse kompleksi moodustumine nende kahe valgu vahel võib olla oluline osa BRCA1 kasvaja allasurumisvõimest.^[9]

BRCA1 SCD paikneb aminohapetes 1280–1524. Osa domeenist asub 11.–13. eksonis, kus toimub ka suur osa mutatsioonidest. BRCA1 fosforüülimissaidid on koondunud SCD-sse, kus neid fosforüleeritakse seriini/treoniini valkude (ATM/ATR) kinaasidega nii in vitro kui ka in vivo. ATM/ATR kinaasid aktiveeritakse DNA kahjustuste korral. Seriinijääkide mutatsioonid võivad mõjutada BRCA1 asukohta DNA kahjustuste piirkonnas ja DNA kahjustuse reaktsiooni vastuse väljatöötamises.^[10]

Kaksikkordus BRCT domeenis BRCA1 valgus on pikendatud struktuur, mis on umbes 70 ongströmit pikk ja 30–35 Å lai. C-terminuse BRCT piirkond on oluline DNA parandamises, transkriptsiooni regulatsioonis ja tuumorsupressori ülesandes. Selle piirkonna mutatsiooni tagajärg võib olla laastav rakutsüklile, mis toob kaasa valgu väärtalitluse ja suurema riski vähi tekkimiseks.^[11]

BRCA1 on osa kompleksist, mis parandab kaksikahelalisi katkeid DNA-s. DNA kaksikhelikaalsed ahelad purunevad pidevalt kahjustuste tõttu: mõnikord on üks ahel katki või mõlemad samal ajal. DNA ristsidumisühendid on olulised kromosoomi/DNA kahjustuste puhul. Kaksikahelalised katked tekivad vaheproduktidena pärast ristsiduja eemaldamist. BRCA1 osaleb siis, kui mõlemad ahelad on katki, mis on kõige raskemini parandatav. Selle parandamise võimaluseks on näiteks kaheahelaline parandussüsteem, mis on homoloogiline rekombinatsioon, kus parandaja valgud kasutavad mallina homoloogset järjestust õdekromatiidist, homoloogsest kromosoomist või samast kromosoomist (sõltuvalt rakutsükli faasist). See DNA parandus toimub rakutuumas, kus DNA on histoonidega pakitud. Mõned valgud, sealhulgas BRCA1, saabuvad histoon-DNA kompleksi juurde paranduse ajal.^[12]

BRCA1 valk interakteerub RAD51-ga DNA topeltahelate parandamises mitmesuguste normaalsete rakkude tuumades. Neid katkemisi võivad põhjustada radiatsioon või muu paljastus, samuti siis, kui kromosoomid vahetavad geneetilist materjali (homoloogiline rekombinatsioon, nt ristsiire meioosi käigus). BRCA2 valk, millel on sarnane funktsioon BRCA1-ga, interakteerub ka RAD51 valguga. Need kolm valku mängivad rolli inimese genoomi stabiilsuse säilitamises.^[13]

Teatud variatsioonid BRCA1 geenis võivad suurendada rinnavähi tekke riski, mis on seotud päriliku rinna- ja munasarjavähi sündroomiga. BRCA1 geenis on leitud kokku üle 1500 mutatsiooni. Lisaks punktmutatsioonidele esineb BRCA1 geenis ka suuremaid genoomseid muutusi: nii deletsioone kui duplikatsioone. Esmakordselt tuvastati BRCA1 geeni deletsioon 17. eksonis. Need mutatsioonid on muutused ühes või mõnes DNA aluspaaris. Mutatsioone saab tuvastada polümeraasi ahelreaktsiooniga(PCR-ga) või DNA sekveneerimisega.^[14]

Muteerunud BRCA1 geen kodeerib valgu, mis ei funktsioneeri korralikult, kuna see on ebanormaalselt lühike. Teadlased usuvad, et defektne BRCA1 geen ei suuda parandada DNA kahjustusi, mille tagajärjeks on teiste geenide mutatsioonide teke. Need mutatsioonid võivad koguneda ja lasevad rakkudel kasvada ning jaguneda kontrollimatult, mille tagajärjeks on kasvaja moodustumine. Seega viivad BRCA1 geeni mutatsioonid, mis inaktiveerivad selle toime, vähi soodumuse tekkeni.^[15]

Umbes 80% naistel, kellel on ebanormaalne BRCA1 või BRCA2 geen, võib areneda rinnavähk enne 90. eluaastat. BRCA1 ja BRCA2 geenide mutatsioonide korral on tõenäosus elu jooksul rinnavähki haigestumiseks umbes 65–74%. BRCA1 geeni mutatsiooniga naistel on risk haigestuda munasarjavähki umbes 39–46%, aga BRCA2 mutatsiooni kandmise korral jääb risk vahemikku 12–20%.^[16] Rinnavähiga naistel on tõenäosus kümne aasta jooksul munasarjavähki tekkeks BRCA1 mutatsiooni korral 12,7% ning BRCA2 mutatsiooni korral vastavalt 6,8%.^[17]

BRCA1 geeni mutatsioonid suurendavad ka munasarja-, munajuha- ja eesnäärmevähi tekke riski. Patogeensed mutatsioonid, ükskõik kus BRCA1 või BRCA2 geeni rajal, suurendavad riski leukeemia ja lümfoomi tekkeks.^[18]

BRCA2 (inglise keeles Breast Cancer 2) on teine rinna- ja munasarjavähi kõrge riskiga seotud geen, mis avastati 1994. aastal.^[19] BRCA1 ja BRCA2 geenide valgud pole omavahel homoloogsed ja ei sarnane ka teiste teadaolevate valkudega. Nimetatud geenid ekspresseeruvad paljudes kudedes, sealhulgas näiteks rinna- ja munasarjakudedes, munandites ja tüümuses.^[20]

Tuumorsupressorgeenid BRCA1 ja BRCA2 on väga tähtsad genoomi stabiilsuse säilitamisel, osaledes paljudes rakulistes protsessides ning kontrollides rakkude kasvu. BRCA1 ja BRCA2 funktsiooni kahjustavad mutatsioonid on siiani teadaolevalt kõige olulisemad perekondliku rinna- ja munasarjavähi riskitegurid. Võrreldes sporaadiliste vähijuhtudega, haigestutakse nende geenide mutatsioonide korral nooremas eas, sageli mõlemapoolselt ning neis perekondades esineb ka meeste rinnavähki.

Rinnavähk ehk rinnanäärme kasvaja on sagedasim Eesti naistel esinev vähivorm. Eesti Vähiregistri andmetel diagnoositakse igal aastal enam kui 650 uut rinnavähi juhtu, kusjuures ligi 25 protsendil naistest on haigus avastamise ajaks juba kaugele arenenud.^[21]

Rinnavähki võib väga harva esineda ka meestel: umbes ühel protsendil kõikidest avastatud rinnavähi juhtudest.

Rinnavähi varajases avastamises on kõige tähtsam roll sõeluuringutel. Rinnavähi sõeluuring on kindlas vanuserühmas, valdavalt kaebusteta naiste, uuring rinnavähi avastamiseks varajases staadiumis, kui teiste uurimismeetoditega ei ole haigust avastada veel võimalik.^[22]

Eestis haigestus 1997. aastal munasarja kartsinoomi 164 naist, mis moodustab 5,6% kõikidest pahaloomulise kasvajate haigusjuhtudest naistel. 70–90% munasarja pahaloomulistest kasvajatest on niinimetatud epiteliaalsed munasarja kartsinoomid. Munasarja kartsinoomi haigestumise tipp on 60. eluaasta piires. Munasarjavähki haigestumise risk on kõige suurem naistel, kelle lähisugulastel (emal, õel) on olnud munasarja-, rinna- või jämesoolevähk.^[23]