Christine Campbell, una madre divorciada y un poco neurotica propietaria de un gimnasio para mujeres que se encuentra en una constante lucha para mantenerse a la par con los que la rodean. Un accesorio frecuente en su vida es su ex-marido Richard (Clark Gregg), cuya nueva novia (Emily Rutherfurd) también se llama Christine (de ahí el apodo de "Old Christine" para el personaje de Louis-Dreyfus). Christine también lucha contra su complejo de inferioridad ante las "mamás malas", Marly (Alex Kapp Horner) y Lindsay (Tricia O'Kelley), en la escuela privada de su hijo Ritchie. Hamish Linklater interpreta a Matthew, el hermano de Christine, y la ganadora del Emmy, Wanda Sykes, interpreta a la mejor amiga de la protagonista.