Un equipo de filmación de National Geographic a cargo de la directora Terry Flores (Jennifer Lopez), navega por el río Amazonas para realizar un documental sobre la misteriosa tribu Shirishama. En su trayecto por el río rescatan a un extraño cazador llamado Paul Sarone (Jon Voight). Paul dice saber como llegar hasta los Shirishama y se ofrece a guiarlos hasta ellos, pero en realidad los usará para capturar la más grande y peligrosa serpiente del mundo, una anaconda de doce metros de largo que desatará un infierno para todos ellos.