Izvorni kôd stranice Transformirajući faktor rasta beta

Nemate dopuštenje da uredite ovu stranicu, iz sljedećeg razloga:
Your IP address is in a range that has been blocked on all Wikimedia Foundation wikis.
The block was made by ‪EPIC‬. The reason given is Open proxy/Webhost: See the help page if you are affected.
Start of block: 09:48, 2 juli 2024
Expiry of block: 09:48, 2 juli 2025
Your current IP address is 206.189.44.186. The blocked range is 206.189.32.0/20.
Navedite sve gornje podatke u upite ili zahtjeve za deblokadu. Ako smatrate da ste greškom blokirani, dodatne informacije i uputstva možete pronaći na stranici o globalnoj smjernici "Zabranjeni otvoreni proksiji".
U suprotnom, zahtjev za blokadu postavite na Meta-Wikiju. You could also send an email to the stewards VRT queue at stewards@wikimedia.org including all above details.
Možete vidjeti i kopirati izvorni kôd ove stranice.
[[slika:Computer graphic of tgf-beta.jpg|thumb|300x300px|Kompjuterska grafika TGF-beta. TGF-beta je [[citokin]] sa tri različite [[izoforme]], koji regulira mnoge ćelijske funkcije uključujući proliferaciju, diferencijaciju, adheziju i migraciju]]
'''Transformirajući faktor rasta beta''' ('''TGF-β''') je multifunkcionalni [[citokin]] koji pripada [[natporodica transformirajućih faktora rasta beta|natporodici transformirajućih faktora rasta]] koja uključuje tri<ref>{{cite journal |last1=Meng |first1=Xiao-ming |last2=Nikolic-Paterson |first2=David J. |last3=Lan |first3=Hui Yao |title=TGF-β: the master regulator of fibrosis |journal=Nature Reviews Nephrology |date=juni 2016 |volume=12 |issue=6 |pages=325–338 |doi=10.1038/nrneph.2016.48 |pmid=27108839 |s2cid=25871413 }}</ref> različite sisarske izoforme (TGF-β 1 do 3, [[HUGO|HGNC]] simbola [[TGFB1]], [[TGFB2]], [[TGFB3]]) i mnogi drugi [[ćelijska signalizacija|signalni proteini] ]]. TGFB proteine proizvode sve loze [[leukocit|bijelih krvnih zrnaca]].

Aktivirani TGF-β kompleksi sa drugim faktorima da formiraju kompleks [[serin/treonin specifična kinaza]] koji se vezuje za [[receptor TGF beta|TGF-β receptore]]. TGF-β receptori sastoje se od receptorskih podjedinica tipa 1 i tipa 2. Nakon vezivanja TGF-β, receptorska kinaza tipa 2 fosforilira i aktivira receptorsku kinazu tipa 1 koja aktivira signalnu kaskadu.<ref name="Massagué 616–630">{{cite journal | vauthors = Massagué J | title = TGFβ signalling in context | journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 13 | issue = 10 | pages = 616–30 | date = oktobar 2012 | pmid = 22992590 | pmc = 4027049 | doi = 10.1038/nrm3434 }}</ref> Ovo dovodi do aktivacije različitih nizvodnih supstrata i regulatornih proteina, izazivajući transkripciju različitih ciljnih gena koji funkcionišu u [[ćelijska diferencijacija|diferencijaciji]], [[hemotaksija]]ma, [[ćelijska proliferacija|proliferaciji]] i aktivaciji mnogih [[imunost|imunskih ćelija]].<ref name="Massagué 616–630" /><ref>{{cite journal | vauthors = Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, Itoh S, Kawabata M, Heldin NE, Heldin CH, ten Dijke P | display-authors = 6 | title = Identification of Smad7, a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-beta signalling | journal = Nature | volume = 389 | issue = 6651 | pages = 631–5 | date = oktobar 1997 | pmid = 9335507 | doi = 10.1038/39369 | bibcode = 1997Natur.389..631N | s2cid = 4311145 }}</ref>

TGF-β luče mnogi tipovi ćelija, uključujući [[makrofag]]e, u latentnom obliku u kojem je kompleksiran sa dva druga polipeptida, [[latentni TGF-beta vezujući protein]] (LTBP) i peptid povezan sa latencijom (LAP). Serumske [[proteinaze]] kao što je [[plazmin]] katalizuju oslobađanje aktivnog TGF-β iz kompleksa. Ovo se često dešava na površini makrofaga gde je latentni TGF-β kompleks vezan za [[CD36]] preko svog [[ligand]]a, [[trombospondin-1|trombospondina-1]] (TSP-1). Upalni stimulansi koji aktiviraju makrofage pojačavaju oslobađanje aktivnog TGF-β podsticanjem aktivacije plazmina. Makrofagi također mogu [[endocitoza|endocitozirati]] IgG-vezane latentne TGF-β komplekse koje luče plazmaćelije, a zatim oslobađaju aktivni TGF-β u vcanćelijsku tekućinu.<ref>{{Cite web |url=http://www.signaling-gateway.org/data/cgi-bin/ligand_desc_display.cgi?ligandabbr=TGF |title=AfCS signaling gateway - data center - ligand description<!-- Bot generated title --> |access-date=15. 3. 2022 |archive-date=24. 9. 2015 |archive-url=https://web.archive.org/web/20150924101718/http://www.signaling-gateway.org/data/cgi-bin/ligand_desc_display.cgi?ligandabbr=TGF |url-status=dead }}</ref> Među njegovim ključnim funkcijama je [[Makrofag|regulacija upalnih procesa]], posebno u crijevima.<ref name="ReferenceA">{{cite journal | vauthors = Letterio JJ, Roberts AB | title = Regulation of immune responses by TGF-beta | journal = Annual Review of Immunology | volume = 16 | issue = 1 | pages = 137–61 | date = april 1998 | pmid = 9597127 | doi = 10.1146/annurev.immunol.16.1.137 | url = https://zenodo.org/record/1234983 }}</ref> TGF-β također ima ključnu ulogu u diferencijaciji [[matične ćelije|matičnih ćelija]], kao i regulaciji i diferencijaciji [[T-ćelija]].<ref>{{cite journal | vauthors = Massagué J, Xi Q | title = TGF-β control of stem cell differentiation genes | journal = FEBS Letters | volume = 586 | issue = 14 | pages = 1953–8 | date = juli 2012 | pmid = 22710171 | pmc = 3466472 | doi = 10.1016/j.febslet.2012.03.023 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Li MO, Flavell RA | title = TGF-beta: a master of all T cell trades | journal = Cell | volume = 134 | issue = 3 | pages = 392–404 | date = august 2008 | pmid = 18692464 | pmc = 3677783 | doi = 10.1016/j.cell.2008.07.025 }}</ref>

Zbog svoje uloge u regulaciji i diferencijaciji imunoskih i matičnih ćelija, on je visoko istražen citokin u oblastima raka, [[autoimunost|autoimunskih]] i [[infekcija|zaraznih bolesti]].

[[porodica transformirajućih faktora rasta beta|Natporodica TGF-β]] uključuje [[endogen]]e proteine koji inhibiraju rast; povećanje ekspresije TGF-β često korelira sa malignošću mnogih karcinoma i defektom u odgovoru inhibicije ćelijskog rasta na TGF-β. Njegove imunosupresivne funkcije tada postaju dominantne, doprinoseći onkogenezi.<ref>{{cite journal | vauthors = Massagué J, Blain SW, Lo RS | title = TGFbeta signaling in growth control, cancer, and heritable disorders | journal = Cell | volume = 103 | issue = 2 | pages = 295–309 | date = oktobar 2000 | pmid = 11057902 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)00121-5 | s2cid = 15482063 | doi-access = free }}</ref> Disregulacija njegovih imunosupresivnih funkcija je također implicirana u patogenezi autoimunskih bolesti, iako je njihov učinak posredovan okruženjem drugih prisutnih [[citokin]]a.<ref name="ReferenceA"/>

== Struktura ==

Primarna tri sisarska  tipa su:

* [[TGF beta 1]] – TGFB1<ref>{{OMIM|190180}}</ref><ref>{{UniProt Full|P01137}}</ref>
* [[TGF beta 2]] – TGFB2<ref>{{OMIM|190220}}</ref><ref>{{UniProt Full|P61812}}</ref>
* [[TGF beta 3]] – TGFB3<ref>{{OMIM|190230}}</ref><ref>{{UniProt Full|P10600}}</ref>

Četvrti član, TGF beta 4, identifikovan je kod [[ptica]]<ref name="Multiple forms of TGF-beta: distinc">{{cite book |doi=10.1002/9780470514061.ch2 |chapter=Multiple Forms of TGF-β: Distinct Promoters and Differential Expression |title=Ciba Foundation Symposium 157 - Clinical Applications of TGF-β |series=Novartis Foundation Symposia |year=2007 |last1=Roberts |first1=Anita B. |last2=Kim |first2=Seong-Jin |last3=Noma |first3=Takafumi |last4=Glick |first4=Adam B. |last5=Lafyatis |first5=Robert |last6=Lechleider |first6=Robert |last7=Jakowlew |first7=Sonia B. |last8=Geiser |first8=Andrew |last9=O'Reilly |first9=Michael A. |last10=Danielpour |first10=David |last11=Sporn |first11=Michael B. |volume=157 |pages=7–28 |pmid=1906395 |isbn=978-0-470-51406-1 }}</ref> – TGRB4 (sinonimi: faktor beta-4 povezan s [[krvarenje]]m [[endometrij]]a (EBAF), lefti preprotein, LEFTA, lijevo-desni determinacioni faktor 2, LEFTYA:  lijevo-desni determinacioni faktor A, transformacijski faktor rasta Beta-4, protein leLEFTY-2; protein lijevo-desno, -A<ref>{{cite journal | vauthors = Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Clarice Weinberg, Christensen K, Boyles AL, Daack-Hirsch S, Nguyen TT, Christiansen L, Lidral AC, Murray JC | display-authors = 6 | title = Maternal genes and facial clefts in offspring: a comprehensive search for genetic associations in two population-based cleft studies from Scandinavia | journal = PLOS ONE | volume = 5 | issue = 7 | pages = e11493 | date = juli 2010 | pmid = 20634891 | pmc = 2901336 | doi = 10.1371/journal.pone.0011493 | bibcode = 2010PLoSO...511493J | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE, Paré G, Chanock S, Ridker PM, Hunter DJ | display-authors = 6 | title = A large-scale candidate gene association study of age at menarche and age at natural menopause | journal = Human Genetics | volume = 128 | issue = 5 | pages = 515–27 | date = novembar 2010 | pmid = 20734064 | pmc = 2967297 | doi = 10.1007/s00439-010-0878-4 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J, Wakamatsu A, Kimura K, Sakamoto K, Hatano N, Kawai Y, Ishii S, Saito K, Kojima S, Sugiyama T, Ono T, Okano K, Yoshikawa Y, Aotsuka S, Sasaki N, Hattori A, Okumura K, Nagai K, Sugano S, Isogai T | display-authors = 6 | title = Signal sequence and keyword trap in silico for selection of full-length human cDNAs encoding secretion or membrane proteins from oligo-capped cDNA libraries | journal = DNA Research | volume = 12 | issue = 2 | pages = 117–26 | year = 2005 | pmid = 16303743 | doi = 10.1093/dnares/12.2.117 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Cornet PB, Galant C, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P | title = Regulation of matrix metalloproteinase-9/gelatinase B expression and activation by ovarian steroids and LEFTY-A/endometrial bleeding-associated factor in the human endometrium | journal = The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism | volume = 90 | issue = 2 | pages = 1001–11 | date = februar 2005 | pmid = 15536155 | doi = 10.1210/jc.2004-1277 | doi-access = free }}</ref>).<ref>{{cite journal | vauthors = Tabibzadeh S, Kothapalli R, Buyuksal I | title = Distinct tumor specific expression of TGFB4 (ebaf)*, a novel human gene of the TGF-beta superfamily | journal = Frontiers in Bioscience | volume = 2 | pages = a18-25 | date = juli 1997 | pmid = 9230066 | doi = 10.2741/a158 }}</ref>

Četvrti član potporodice, TGFB4, identifikovan je kod ptica, a peti, TGFB5, samo kod [[žaba]].

Peptidne strukture izoformi TGF-β su veoma slične (homologije reda 70-80%). Svi su kodirani kao veliki [[proteinski prekursor]]; TGF-β1 sadrži 390 [[aminokiselina]], a TGF-β2 i TGF-β3 sadrže po 412 aminokiselina. Svaki od njih ima [[N-terminal]] [[signalni peptid]] od 20–30 aminokiselina koje su im potrebne za sekreciju iz ćelije, pro-regija zvana peptid povezan sa latencijom (LAP – alias: Pro-TGF beta 1, LAP/ TGF beta 1)  i region od 112–114 aminokiselina [[C-terminal]] koji postaje zrela TGF-β molekula nakon njegovog oslobađanja iz pro-regije [[proteoliza|proteolitskkim]] cijepanjem.<ref>{{cite journal | vauthors = Khalil N | title = TGF-beta: from latent to active | journal = Microbes and Infection | volume = 1 | issue = 15 | pages = 1255–63 | date = decembar 1999 | pmid = 10611753 | doi = 10.1016/S1286-4579(99)00259-2 }}</ref> Zreli TGF-β protein se dimerizira, kako bi proizveo aktivni protein od 25 KDa s mnogo konzerviranih strukturnih motiva.<ref>{{cite journal | vauthors = Herpin A, Lelong C, Favrel P | title = Transforming growth factor-beta-related proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in metazoans | journal = Developmental and Comparative Immunology | volume = 28 | issue = 5 | pages = 461–85 | date = maj 2004 | pmid = 15062644 | doi = 10.1016/j.dci.2003.09.007 }}</ref>  TGF-β ima devet [[cistein]]skih ostataka koji su konzervirani u svojoj porodici. Osam formira [[disulfidne veze]] unutar proteina, kako bi stvorio strukturu [[cistinski čvor|cisteinskog čvora]] karakterističnu za natporodicu TGF-β. Deveti cistein formira [[disulfidna veza|disulfidnu vezu]] sa devetim cisteinom drugog TGF-β proteina kako bi proizveo dimer.<ref>{{cite journal | vauthors = Daopin S, Piez KA, Ogawa Y, Davies DR | title = Crystal structure of transforming growth factor-beta 2: an unusual fold for the superfamily | journal = Science | volume = 257 | issue = 5068 | pages = 369–73 | date = juli 1992 | pmid = 1631557 | doi = 10.1126/science.1631557 | bibcode = 1992Sci...257..369D | url = https://zenodo.org/record/1230942 }}</ref> Smatra se da mnogi drugi konzervirani ostaci u TGF-β formiraju [[sekundarna struktura|sekundarnu strukturu]] putem [[hidrofob]]ne interakcije. Područje između petog i šestog konzerviranog cisteina sadrži najdivergentnije područje TGF-β proteina koje je izloženo na površini proteina i uključeno je u vezivanje receptora i specifičnost TGF-β.

== Aktivacija ==
Iako je TGF-β važan u regulaciji ključnih ćelijskih aktivnosti, do sada je poznato samo nekoliko puteva aktiviranja TGF-β, a potpuni mehanizam iza predloženih puteva aktivacije još nije dobro shvaćen. Neki od poznatih puteva aktivacije su specifični za ćelije ili [[tkiva]], dok se neki vide u više tipova ćelija i tkiva.<ref name="Annes03">{{cite journal | vauthors = Annes JP, Munger JS, Rifkin DB | title = Making sense of latent TGFbeta activation | journal = Journal of Cell Science | volume = 116 | issue = Pt 2 | pages = 217–24 | date = januar 2003 | pmid = 12482908 | doi = 10.1242/jcs.00229 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = ten Dijke P, Hill CS | title = New insights into TGF-beta-Smad signalling | url = https://archive.org/details/sim_trends-in-biochemical-sciences_2004-05_29_5/page/265 | journal = Trends in Biochemical Sciences | volume = 29 | issue = 5 | pages = 265–73 | date = maj 2004 | pmid = 15130563 | doi = 10.1016/j.tibs.2004.03.008 }}</ref> [[Proteaze]], [[integrin]]i, pH i [[ROS|reaktivne vrste kisika]] su samo neki od sada poznatih faktora koji mogu aktivirati TGF-β, kao što je objašnjeno u nastavku.<ref name="Stetler-Stevenson W.G. 1993">{{cite journal | vauthors = Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA | title = Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis | journal = Annual Review of Cell Biology | volume = 9 | pages = 541–73 | year = 1993 | pmid = 8280471 | doi = 10.1146/annurev.cb.09.110193.002545 | url = https://zenodo.org/record/1234947 }}</ref><ref name="Barcellos-Hoff, M. H 1996">{{cite journal | vauthors = Barcellos-Hoff MH, Dix TA | title = Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta 1 | journal = Molecular Endocrinology | volume = 10 | issue = 9 | pages = 1077–83 | date = septembar 1996 | pmid = 8885242 | doi = 10.1210/me.10.9.1077 }}</ref><ref name="Wipff08">{{cite journal | vauthors = Wipff PJ, Hinz B | title = Integrins and the activation of latent transforming growth factor beta1 - an intimate relationship | journal = European Journal of Cell Biology | volume = 87 | issue = 8–9 | pages = 601–15 | date = septembar 2008 | pmid = 18342983 | doi = 10.1016/j.ejcb.2008.01.012 }}</ref> Dobro je poznato da poremećaji ovih faktora aktiviranja mogu dovesti do neregulisanih nivoa signalizacije TGF-β koji mogu uzrokovati nekoliko komplikacija uključujući upalu, autoimunske poremećaje, fibrozu, rak i [[katarakt]].<ref name="yu">{{cite journal | vauthors = Yu Q, Stamenkovic I | title = Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis | journal = Genes & Development | volume = 14 | issue = 2 | pages = 163–76 | date = januar 2000 | pmid = 10652271 | pmc = 316345 }}</ref><ref name="Taipale, J. 1994">{{cite journal | vauthors = Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J | title = Latent transforming growth factor-beta 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-beta binding protein | journal = The Journal of Cell Biology | volume = 124 | issue = 1–2 | pages = 171–81 | date = januar 1994 | pmid = 8294500 | pmc = 2119892 | doi = 10.1083/jcb.124.1.171 }}</ref> U većini slučajeva, aktivirani TGF-β [[ligand]] će pokrenuti TGF-β signalnu kaskadu, sve dok su TGF-β receptori I i II dostupni za vezivanje. To je zbog visokog afiniteta između TGF-β i njegovih receptora, što sugerira zašto TGF-β signalizacija regrutuje sistem latencije da posreduje u njegovoj signalizaciji.<ref name="Annes03"/>

== Signalni putevi == 
[[slika:SMAD apoptosis.svg|thumb|right|200px|Put SMAD]]
[[slika:DAXX Pathway.svg|thumb|right|200px|Put DAXX]]

=== Kanonska signalizacija: SMAD put ===

[[SMAD (protein)|Smadovi]] su klasa unutarćelijskih signalnih proteina i [[transkripcijski faktor|faktora transkripcije]] za porodicu TGF-β signalnih molekula. Ovaj put konceptno liči na [[JAK-STAT signalni put|Jak-STAT signalni put transdukcije]] karakteriziran aktivacijom [[citokin]]skih receptora koji su uključeni, naprimjer, u put prebacivanja izotipa [[B-ćelija]]. Kao što je prethodno rečeno, vezivanjem TGF-β liganda za TGF-β receptor, kinaza receptora tipa 2 fosforilira i aktivira kinazu receptora tipa 1, koja aktivira signalnu kaskadu. U slučaju Smada, receptor-aktivirani Smadovi se fosforiliraju pomoću TGF-β receptorske kinaze tipa 1, i  idu u kompleks s drugim Smadima, koji su u stanju da se translociraju u ćelijsko jedro da izazovu transkripciju različitih efektora.<ref>{{cite journal | vauthors = Derynck R, Zhang Y, Feng XH | title = Smads: transcriptional activators of TGF-beta responses | language = en | journal = Cell | volume = 95 | issue = 6 | pages = 737–40 | date = decembar 1998 | pmid = 9865691 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 | s2cid = 17711163 | doi-access = free }}</ref>

Tačnije, aktivirani TGF-β kompleksi vezuju se za tip 2 domena TGF-β receptora, koji zatim regrutuje i fosforilira receptor tipa 1. Receptor tipa 1 zatim regrutuje i fosforilira [[r-SMAD|receptorom regulisan SMAD]] (R-SMAD). R-SMAD se zatim vezuje za zajednički SMAD (koSMAD), [[SMAD4]] i formira heterodimerni kompleks. Ovaj kompleks zatim ulazi u [[ćelijsko jedro]] gdje djeluje kao [[faktor transkripcije]] za različite gene, uključujući i one za aktiviranje puta [[mitogen-aktivirana protein kinaza|mitogen-aktivirane protein kinaze]] 8, koji pokreće [[apoptoze]]. SMAD put je reguliran inhibicijom [[povratna sprega|povratne sprege]]. SMAD6 i SMAD7 mogu blokirati receptore tipa I.<ref>{{cite journal | vauthors = Derynck R, Zhang YE | title = Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling | journal = [[Nature]] | volume = 425 | issue = 6958 | pages = 577–84 | date = oktobar 2003 | pmid = 14534577 | doi = 10.1038/nature02006 | bibcode = 2003Natur.425..577D | s2cid = 4419607 }}</ref> There is also substantial evidence that TGF-β-dependent signaling via the SMAD-3 pathway is responsible for many of the inhibitory functions of TGF-β discussed in later sections and thus it is implicated in oncogenesis.<ref>{{cite journal | vauthors = Letterio JJ | title = TGF-beta signaling in T cells: roles in lymphoid and epithelial neoplasia | journal = Oncogene | volume = 24 | issue = 37 | pages = 5701–12 | date = august 2005 | pmid = 16123803 | doi = 10.1038/sj.onc.1208922 | doi-access = free }}</ref>

Smadovi nisu jedini TGF-β-regulisani signalni putevi. Ne-Smad signalni proteini mogu pokrenuti paralelnu signalizaciju koja na kraju sarađuje sa Smads-ima ili preslušavati s drugim glavnim signalnim putevima. Među njima, porodica protein-kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) koja uključuje vanćelijski regulirane kinaze (ERK1 i 2), Jun [[N-terminal]]ne kinaze (JNKs) i p38 MAPK igraju važnu ulogu u TGF-β signalizaciji.<ref name="pmid27864313">{{cite journal | vauthors = Zhang YE | title = Non-Smad Signaling Pathways of the TGF-β Family | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Biology | volume = 9 | issue = 2 | date = februar 2017 | pages = a022129 | pmid = 27864313 | pmc = 5287080 | doi = 10.1101/cshperspect.a022129 }}</ref> ERK 1 i 2 se aktiviraju putem Raf-Ras-MEK1/2 puta izazvanog mitogenim stimulansima kao što je [[epidermni faktor rasta]],<ref name="pmid22569528">{{cite journal | vauthors = Roskoski R | title = ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation | journal = Pharmacological Research | volume = 66 | issue = 2 | pages = 105–43 | date = august 2012 | pmid = 22569528 | doi = 10.1016/j.phrs.2012.04.005 }}</ref> whereas the JNK and p38 MAPK are activated by the MAPK kinase, activated themselves by the TGF-β-activated kinase-1 (TAK1) upon stress stimuli.<ref name="pmid26189595">{{cite journal | vauthors = Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH | title = Polyubiquitination of Transforming Growth Factor β-activated Kinase 1 (TAK1) at Lysine 562 Residue Regulates TLR4-mediated JNK and p38 MAPK Activation | journal = Scientific Reports | volume = 5 | pages = 12300 | date = juli 2015 | pmid = 26189595 | pmc = 4507259 | doi = 10.1038/srep12300 | bibcode = 2015NatSR...512300C }}</ref>

=== Apoptoza pomoću DAXX puta ===

TGF-β inducira [[apoptoze]], ili programiranu ćelijsku smrt, u ljudskim [[limfocit]]ima i [[hepatocit]]ima. Važnost ove funkcije je jasna kod miševa s nedostatkom TGF-β koji doživljavaju hiperproliferaciju i nereguliranu [[autoimunost]]. U odvojenom apoptotskom putu od asocijacije proteina 6 asociranog na DEAD (DAXX) sa njegovim receptorom [[Fas receptor|Fas]], postoje dokazi o povezanosti i vezivanju između DAXX i TGF-β receptora tipa 2 kinaze, pri čemu se DAXX vezuje za [[C-terminal]]ni region TGF-β receptora tipa 2.<ref>{{cite journal | vauthors = Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D | title = Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis | language = en | journal = Cell | volume = 89 | issue = 7 | pages = 1067–76 | date = juni 1997 | pmid = 9215629 | pmc = 2989411 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 }}</ref> Tačan molekulski mehanizam nije poznat, ali kao opći pregled, DAXX se zatim fosforilira pomoću proteinske kinaze 2 (HIPK2) u interakciji s [[homeodomen]]om, koja zatim aktivira [[ASK1|kinazu 1 koja inducira signal apoptoze]] (ASK1), koja se nastavlja da aktivira [[C-Jun N-terminalna kinaza|Jun amino-terminalne kinaze]] (JNK) put i time apoptozu kao što se vidi na lijevom panelu susjedne slike.<ref>{{cite journal | vauthors = Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA | title = TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation | journal = Nature Cell Biology | volume = 3 | issue = 8 | pages = 708–14 | date = august 2001 | pmid = 11483955 | doi = 10.1038/35087019 | s2cid = 20435808 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H | title = HIPK2 regulates transforming growth factor-beta-induced c-Jun NH(2)-terminal kinase activation and apoptosis in human hepatoma cells | journal = Cancer Research | volume = 63 | issue = 23 | pages = 8271–7 | date = decembar 2003 | pmid = 14678985 }}</ref>

== Inhibitori TGFβ receptora ==
RepSox je selektivni inhibitor [[TGF beta receptor|TGFβRI/ALK5]], inhibitor koji koči vezivanje [[ATP]]-a za TGFβRI i naknadnu fosforilaciju TGFβRI, čime inhibira TGF-β signalizaciju.<ref>{{cite journal |last1=Tu |first1=Wan-zhi |last2=Fu |first2=Yan-bin |last3=Xie |first3=Xin |title=RepSox, a small molecule inhibitor of the TGFβ receptor, induces brown adipogenesis and browning of white adipocytes |journal=Acta Pharmacologica Sinica |date=decembar 2019 |volume=40 |issue=12 |pages=1523–1531 |doi=10.1038/s41401-019-0264-2 |pmid=31235818 |pmc=7471457 }}</ref>
Also [[SB-431542]]<ref>{{cite journal |last1=Inman |first1=Gareth J. |last2=Nicolás |first2=Francisco J. |last3=Callahan |first3=James F. |last4=Harling |first4=John D. |last5=Gaster |first5=Laramie M. |last6=Reith |first6=Alastair D. |last7=Laping |first7=Nicholas J. |last8=Hill |first8=Caroline S. |title=SB-431542 Is a Potent and Specific Inhibitor of Transforming Growth Factor-β Superfamily Type I Activin Receptor-Like Kinase (ALK) Receptors ALK4, ALK5, and ALK7 |journal=Molecular Pharmacology |date=1. 7. 2002 |volume=62 |issue=1 |pages=65–74 |doi=10.1124/mol.62.1.65 |pmid=12065756 }}</ref> i A83-01<ref>{{cite journal |last1=Tojo |first1=Masayoshi |last2=Hamashima |first2=Yoshio |last3=Hanyu |first3=Aki |last4=Kajimoto |first4=Tetsuya |last5=Saitoh |first5=Masao |last6=Miyazono |first6=Kohei |last7=Node |first7=Manabu |last8=Imamura |first8=Takeshi |title=The ALK-5 inhibitor A-83-01 inhibits Smad signaling and epithelial-to-mesenchymal transition by transforming growth factor-beta |journal=Cancer Science |date=novembar 2005 |volume=96 |issue=11 |pages=791–800 |doi=10.1111/j.1349-7006.2005.00103.x |pmid=16271073 |s2cid=3105729 |doi-access=free }}</ref> inhibit TGFβRI/ALK5 and the type I receptor ALK4/7.
[[Galunisertib]] je selektivni i moćni inhibitor TGFβRI kinaze.<ref>{{cite journal |last1=Yingling |first1=Jonathan M. |last2=McMillen |first2=William T. |last3=Yan |first3=Lei |last4=Huang |first4=Huocong |last5=Sawyer |first5=J. Scott |last6=Graff |first6=Jeremy |last7=Clawson |first7=David K. |last8=Britt |first8=Karen S. |last9=Anderson |first9=Bryan D. |last10=Beight |first10=Douglas W. |last11=Desaiah |first11=Durisala |last12=Lahn |first12=Michael M. |last13=Benhadji |first13=Karim A. |last14=Lallena |first14=Maria J. |last15=Holmgaard |first15=Rikke B. |last16=Xu |first16=Xiaohong |last17=Zhang |first17=Faming |last18=Manro |first18=Jason R. |last19=Iversen |first19=Philip W. |last20=Iyer |first20=Chandrasekar V. |last21=Brekken |first21=Rolf A. |last22=Kalos |first22=Michael D. |last23=Driscoll |first23=Kyla E. |title=Preclinical assessment of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a first-in-class transforming growth factor-β receptor type I inhibitor |journal=Oncotarget |date=23. 1. 2018 |volume=9 |issue=6 |pages=6659–6677 |doi=10.18632/oncotarget.23795 |pmid=29467918 |pmc=5805504 }}</ref>

== Efekti na imunske ćelije ==

=== T-limfociti ===

TGF-β1 ima ulogu u indukciji iz CD4<sup>+</sup> T&nbsp;ćelija obje [[T-ćelija|inducirane T<sub>reg</sub>&nbsp;ćelije]] (iT<sub>reg</sub>&nbsp;ćelije), koje imaju regulatornu funkciju i [[T pomoćna ćelija|T<sub>h</sub>17&nbsp;ćelije]], koje luče proupalne citokine.<ref name=":3">{{cite journal | vauthors = Eisenstein EM, Williams CB | title = The T(reg)/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity | journal = Pediatric Research | volume = 65 | issue = 5 Pt 2 | pages = 26R–31R | date = maj 2009 | pmid = 19218879 | doi = 10.1203/PDR.0b013e31819e76c7 | s2cid = 1778541 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Morishima N, Mizoguchi I, Takeda K, Mizuguchi J, Yoshimoto T | title = TGF-beta is necessary for induction of IL-23R and Th17 differentiation by IL-6 and IL-23 | journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 386 | issue = 1 | pages = 105–10 | date = august 2009 | pmid = 19501566 | doi = 10.1016/j.bbrc.2009.05.140 }}</ref>

Sam TGF-β1 ubrzava ekspresiju FOXP3 i T<sub>reg</sub> diferencijacije iz aktiviranih T-pomoćnih ćelija, a mehanizam za ovu diferencijaciju je nepoznat kako za indukovane T-regulatorne ćelije, tako i za prirodne T-regulatorne ćelije. U modelima miševa, efekat TGF-β1 izgleda da zavisi od starosti.<ref name=":1"/>

Istraživanja pokazuju da neutralizacija TGF-β1 ''[[in vitro]]'' inhibira diferencijaciju pomoćnih T&nbsp;ćelija u T<sub>h</sub>17&nbsp;ćelije. Uloga TGF-β1 u stvaranju T<sub>h</sub>17 ćelija je u suprotnosti sa njegovom dominantnom konceptom kao antiupalnog citokina; međutim, zajednički zahtjev između upalnih i protivupalnih imunskih ćelija sugerira da neravnoteža između ova dva tipa ćelija može biti važna veza za autoimunost.<ref name=":3"/> Koaktivacija IL-6 iz aktivirane [[dendrit]]ske ćelije, koji služi za aktiviranje faktora transkripcije [[STAT3]], potreban je pored TGF-β1 za diferencijaciju T<sub>h</sub>17 ćelija. Međutim, molekulski mehanizam diferencijacije T<sub>h</sub>17 nije dobro shvaćen.<ref name=":1">{{cite journal | vauthors = Li MO, Flavell RA | title = TGF-beta: a master of all T cell trades | language = en | journal = Cell | volume = 134 | issue = 3 | pages = 392–404 | date = august 2008 | pmid = 18692464 | pmc = 3677783 | doi = 10.1016/j.cell.2008.07.025 }}</ref> Budući da se T<sub>h</sub>17 ćelije diferenciraju od T<sub>h</sub>1 i T<sub>h</sub>2 linija po tome što se pokazalo da su sposobne za regulatorne funkcije, ovo je dodatni dokaz regulatorne funkcije TGF-β1 u imunoskom sistemu.<ref>{{cite journal | vauthors = O'Connor W, Zenewicz LA, Flavell RA | title = The dual nature of T(H)17 cells: shifting the focus to function | journal = Nature Immunology | volume = 11 | issue = 6 | pages = 471–6 | date = juni 2010 | pmid = 20485275 | doi = 10.1038/ni.1882 | s2cid = 2980102 }}</ref>

=== B-limfociti ===
TGF-β ima uglavnom inhibitorne efekte na [[B-limfocit]]e. TGF-β inhibira proliferaciju [[B-ćelija]]. Tačan mehanizam nije poznat, ali postoje dokazi da TGF-β inhibira B&nbsp;[[ćelijska proliferacija|ćelijsku ]proliferaciju]], indukujući [[faktor transkripcije]] Id3, izazivajući ekspresiju inhibitora kinaze zavisne od ciklina 21 (regulator progresije [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]] u G1 i S fazi) i potiskivanje drugih ključnih regulatornih gena kao što su c-myc i ATM.<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA | title = Transforming growth factor-beta regulation of immune responses | journal = Annual Review of Immunology | volume = 24 | issue = 1 | pages = 99–146 | date = 1. 1. 2006 | pmid = 16551245 | doi = 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Roes J, Choi BK, Cazac BB | title = Redirection of B cell responsiveness by transforming growth factor beta receptor | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 100 | issue = 12 | pages = 7241–6 | date = juni 2003 | pmid = 12773615 | pmc = 165860 | doi = 10.1073/pnas.0731875100 | bibcode = 2003PNAS..100.7241R | doi-access = free }}</ref> CD40, ključna površinska molekula u aktivaciji [[urođena imunost|urođenog imunoskog odgovora]], može inducirati ekspresiju Smad7 da preokrene inhibiciju rasta B-ćelija izazvanu TGF-β.<ref>{{cite journal | vauthors = Patil S, Wildey GM, Brown TL, Choy L, Derynck R, Howe PH | title = Smad7 is induced by CD40 and protects WEHI 231 B-lymphocytes from transforming growth factor-beta -induced growth inhibition and apoptosis | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 49 | pages = 38363–70 | date = decembar 2000 | pmid = 10995749 | doi = 10.1074/jbc.M004861200 | doi-access = free }}</ref> TGF-β također blokira aktivaciju B-ćelija i promoviše promjenu klase [[IgA]] u ljudskim i mišjim B-ćelijama i inače ima inhibitornu funkciju za proizvodnju [[antitijela]].<ref name=":0"/>

TGF-β također inducira [[apoptoze]] nezrelih B&nbsp;ćelija u mirovanju; mehanizam je nepoznat, ali se može preklapati s njegovim putem protiv [[ćelijska proliferacija|proliferacije]]. Pokazalo se da TGF-β snižava c-myc kao što to čini u inhibiciji proliferacije [[B-ćelija]]. Također je poznato da indukuje NF-κB inhibitor IKBa, inhibirajući aktivaciju NF-κB.<ref>{{cite journal | vauthors = Arsura M, Wu M, Sonenshein GE | title = TGF beta 1 inhibits NF-kappa B/Rel activity inducing apoptosis of B cells: transcriptional activation of I kappa B alpha | language = en | journal = Immunity | volume = 5 | issue = 1 | pages = 31–40 | date = juli 1996 | pmid = 8758892 | doi = 10.1016/S1074-7613(00)80307-6 | doi-access = free }}</ref> NF-κB je [[faktor transkripcije]] koji reguliše proizvodnju [[citokin]]a poput IL-1, TNF-a i [[defenzin]]a, iako njegova funkcija u apoptozi može biti odvojena od ove funkcije.

=== Makrofagi ===
Opći konsenzus u literaturi je da TGF-β stimulira monocite u mirovanju i inhibira aktivirane [[makrofag]]e. Za [[monocit]]e, pokazalo se da TGF-β funkcionira kao hemoatraktant, kao i kao regulator upalnog odgovora.<ref>{{cite journal | vauthors = Kubiczkova L, Sedlarikova L, Hajek R, Sevcikova S | title = TGF-β - an excellent servant but a bad master | language = En | journal = Journal of Translational Medicine | volume = 10 | issue = 1 | pages = 183 | date = septembar 2012 | pmid = 22943793 | pmc = 3494542 | doi = 10.1186/1479-5876-10-183 }}</ref> Međutim, pokazalo se da TGF-β smanjuje proizvodnju upalnih citokina u monocitima i makrofagima, vjerovatno već spomenutom inhibicijom NF-κB.<ref>{{cite journal | vauthors = Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH, Orenstein JM, Smith PD | display-authors = 6 | title = Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity | journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 115 | issue = 1 | pages = 66–75 | date = januar 2005 | pmid = 15630445 | pmc = 539188 | doi = 10.1172/JCI19229 }}</ref> This contradiction may be due to the fact that the effect of TGF-β has been shown to be highly context-dependent.<ref>{{cite journal | vauthors = Wahl SM | title = Transforming growth factor-beta: innately bipolar | journal = Current Opinion in Immunology | volume = 19 | issue = 1 | pages = 55–62 | date = februar 2007 | pmid = 17137775 | doi = 10.1016/j.coi.2006.11.008 | url = https://zenodo.org/record/1258845 }}</ref>

Smatra se da TGF-β ima ulogu u alternativnoj aktivaciji makrofaga koja se vidi kod mršavih miševa, a ovi makrofagi održavaju protivupalni [[fenotip]]. Ovaj fenotip se gubi kod gojaznih miševa, koji ne samo da imaju više makrofaga od mršavih miševa, već i klasično aktiviranih makrofaga koji oslobađaju TNF-α i druge proupalne citokine koji doprinose hronično proupalnom miljeu.<ref name=":2">{{cite journal | vauthors = Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK, Chawla A, Locksley RM | display-authors = 6 | title = Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis | journal = Science | volume = 332 | issue = 6026 | pages = 243–7 | date = april 2011 | pmid = 21436399 | pmc = 3144160 | doi = 10.1126/science.1201475 | bibcode = 2011Sci...332..243W }}</ref>

=== Ćelijski ciklus ===
{{Glavni|Ćelijski ciklus}}
TGF-β ima ključnu ulogu u regulaciji [[ćelijski ciklus|ćelijskog ciklusa]] tako što blokira napredak kroz [[G1 faza|G<sub>1</sub> fazu]]. TGF-β izaziva sintezu proteina p15 i p21, koji blokiraju [[ciklin]]:CDK kompleks odgovoran za fosforilaciju [[retinoblastomski protein|retinoblastomskog proteina]] (Rb). Dakle, TGF-β blokira napredovanje kroz G<sub>1</sub> fazu ciklusa.<ref name="Hanahan00">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = The hallmarks of cancer | journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = januar 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref> In doing so, TGF-β suppresses expression of [[c-myc]], a gene which is involved in G<sub>1</sub> cell cycle progression.<ref name="Hanahan00" />

== Klinički značaj ==

=== Kancer ===

U normalnim ćelijama, TGF-β, djelujući putem svog signalnog puta, zaustavlja [[ćelijski ciklus]] u fazi G1 kako bi zaustavio proliferaciju, inducirao diferencijaciju ili promovirao apoptozu. U mnogim ćelijama raka, dijelovi TGF-β signalnog puta su mutirani, a TGF-β više ne kontrolira ćeliju. Ove ćelije raka se razmnožavaju. Okolne stromne ćelije ([[fibroblast]]i) također [[ćelijska proliferacija|proliferiraju]]. Obje ćelije povećavaju proizvodnju TGF-β. Ovaj TGF-β djeluje na okolne [[stroma (tkivo)|stromne]] ćelije, imunske ćelije, [[endotel]]ne ćelije i ćelije glatkih mišića. Uzrokuje [[imunosupresija|imunosupresiju]] i [[angiogeneza|angiogenezu]], što rak čini invazivnijim.<ref>{{cite journal | vauthors = Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF | title = Role of transforming growth factor beta in human disease | journal = The New England Journal of Medicine | volume = 342 | issue = 18 | pages = 1350–8 | date = maj 2000 | pmid = 10793168 | doi = 10.1056/NEJM200005043421807 }}</ref>  TGF-β1 je ukljujlčen u proces aktivacije jetrenih zvezdastih ćelija (HSC) pri čemu je veličina fibroze jetre proporcionalna povećanju nivoa TGF β. Studije su pokazale da je ACTA2 povezan s TGF β, putem koji poboljšava kontraktilna svojstva HSC-a, što dovodi do fibroze jetre.<ref>{{cite journal |last1=Hassan |first1=Sobia |last2=Shah |first2=Hussain |last3=Shawana |first3=Summayya |title=Dysregulated epidermal growth factor and tumor growth factor-beta receptor signaling through GFAP-ACTA2 protein interaction in liver fibrosis |journal=Pakistan Journal of Medical Sciences |date=2020 |volume=36 |issue=4 |pages=782–787 |doi=10.12669/pjms.36.4.1845 |pmid=32494274 |pmc=7260937 }}</ref> TGF-β također pretvara efektorske [[T-ćelije]], koje normalno napadaju rak sa upalnom (imunskom) reakcijom, u regulatorne (supresorske) T-ćelije, koje isključuju iupalnu reakciju.

Normalni integritet [[tkiva]] je konzerviran povratnim interakcijama između različitih tipova ćelija koje eksprimiraju adhezijske molekule i luče [[citokin]]e. Poremećaj ovih mehanizama [[povratna sprega|povratne sprege]] kod raka oštećuje tkivo. Kada TGF-β signalizacija ne uspije da kontroliše aktivnost NF-κB u ćelijama raka, to ima najmanje dva potencijalna efekta: prvo, omogućava da maligni tumor perzistira u prisustvu aktiviranih imunskih ćelija, i drugo, ćelija raka nadživljava imunske ćelije,  jer opstaje u prisustvu apoptotskih i protivupalnih medijatora.<ref>{{cite journal | vauthors = Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP | display-authors = 6 | title = Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment | journal = Cytokine & Growth Factor Reviews | volume = 26 | issue = 4 | pages = 389–403 | date = august 2015 | pmid = 26119834 | pmc = 4526340 | doi = 10.1016/j.cytogfr.2015.06.001 }}</ref>

Nadalje, [[FOXP3|protein viljuškaste kutije 3]] (FOXP3) kao [[faktor transkripcije]] je esencijalni molekulski marker regulatornih [[T-ćelija|T<sub>reg</sub>]] ćelija.  Polimorfizam [[FOXP3]] (rs3761548) može biti uključen u progresiju raka poput [[rak želuca|raka želuca]] putem utjecaja na funkciju Tregs i lučenje imunomodulatornih [[citokin]]a kao što su [[Interleukin 10|IL-10]], [[IL-35]] i [[TGF-β]].<ref>{{cite journal | vauthors = Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A | title = Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients | journal = Cytokine | volume = 138 | issue = | pages = 155351 | date = februar 2021 | pmid =  33127257 | doi = 10.1016/j.cyto.2020.155351 | url = https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043466620303677| issn =1043-4666 }}</ref>

=== Tuberkuloza ===

Pokazalo se da [[infekcija]] ''[[Mycobacterium tuberculosis]]'' ili [[tuberkuloza]] dovodi do povećanja nivoa aktivnog TGF-β u plućima.<ref>{{cite journal |last1=Bonecini-Almeida |first1=M. Glória |last2=Ho |first2=John L. |last3=Boéchat |first3=Neio |last4=Huard |first4=Richard C. |last5=Chitale |first5=Sadhana |last6=Doo |first6=Howard |last7=Geng |first7=Jiayuan |last8=Rego |first8=Lorena |last9=Lazzarini |first9=Luiz Claudio Oliveira |last10=Kritski |first10=Afrânio L. |last11=Johnson |first11=Warren D. |last12=McCaffrey |first12=Timothy A. |last13=Silva |first13=José R. Lapa e |title=Down-Modulation of Lung Immune Responses by Interleukin-10 and Transforming Growth Factor β (TGF-β) and Analysis of TGF-β Receptors I and II in Active Tuberculosis |journal=Infection and Immunity |date=maj 2004 |volume=72 |issue=5 |pages=2628–2634 |doi=10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004|pmid=15102771 |pmc=387880 }}</ref><ref>{{cite journal |last1=Rook |first1=Graham A. W. |last2=Lowrie |first2=Douglas B. |last3=Hernàndez-Pando |first3=Rogelio |title=Immunotherapeutics for Tuberculosis in Experimental Animals: Is There a Common Pathway Activated by Effective Protocols? |journal=The Journal of Infectious Diseases |date=15. 7. 2007 |volume=196 |issue=2 |pages=191–198 |doi=10.1086/518937|pmid=17570105 |doi-access=free }}</ref> Zbog širokog spektra supresivnih efekata TGF-β na imunske ćelije, kompjutersko modeliranje je predvidjelo da blokada TGF-β može poboljšati [[imunski odgovor]] i ishod [[infekcije]].<ref>{{cite journal |last1=Warsinske |first1=Hayley C. |last2=Pienaar |first2=Elsje |last3=Linderman |first3=Jennifer J. |last4=Mattila |first4=Joshua T. |last5=Kirschner |first5=Denise E.|title=Deletion of TGF-β1 Increases Bacterial Clearance by Cytotoxic T Cells in a Tuberculosis Granuloma Model |journal=Frontiers in Immunology |date=20. 12. 2017 |volume=8 |pages=1843 |doi=10.3389/fimmu.2017.01843|pmid=29326718 |pmc=5742530 |doi-access=free }}</ref> Istraživanja na životinjskim modelima su dalje pokazala da TGF-β narušava [[imunski odgovor]], a eliminacija TGF-β signalizacije rezultira i pojačanim odgovorom [[T-ćelija]] i manjim bakterijskim opterećenjem.<ref>{{cite journal |last1=Gern |first1=Benjamin H. |last2=Adams |first2=Kristin N. |last3=Plumlee |first3=Courtney R. |last4=Stoltzfus |first4=Caleb R. |last5=Shehata |first5=Laila |last6=Moguche |first6=Albanus O. |last7=Busman-Sahay |first7=Kathleen |last8=Hansen |first8=Scott G. |last9=Axthelm |first9=Michael K. |last10=Picker |first10=Louis J. |last11=Estes |first11=Jacob D. |last12=Urdahl |first12=Kevin B. |last13=Gerner |first13=Michael Y. |title=TGFβ restricts expansion, survival, and function of T cells within the tuberculous granuloma |journal=Cell Host & Microbe |date=mart 2021 |volume=29 |issue=4 |pages=594–606.e6 |doi=10.1016/j.chom.2021.02.005|pmid=33711270 |s2cid=232217715 }}</ref><ref>{{cite journal |last1=Jayaswal |first1=Shilpi |last2=Kamal |first2=Md. Azhar |last3=Dua |first3=Raina |last4=Gupta |first4=Shashank |last5=Majumdar |first5=Tanmay |last6=Das |first6=Gobardhan |last7=Kumar |first7=Dhiraj |last8=Rao |first8=Kanury V. S. |title=Identification of Host-Dependent Survival Factors for Intracellular Mycobacterium tuberculosis through an siRNA Screen |journal=PLOS Pathogens |date=15. 4. 2010 |volume=6 |issue=4 |pages=e1000839 |doi=10.1371/journal.ppat.1000839|pmid=20419122 |pmc=2855445 |s2cid=1769658 |doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal |last1=Rosas-Taraco |first1=Adrian G. |last2=Higgins |first2=David M. |last3=Sánchez-Campillo |first3=Joaquín |last4=Lee |first4=Eric J. |last5=Orme |first5=Ian M. |last6=González-Juarrero |first6=Mercedes |title=Local pulmonary immunotherapy with siRNA targeting TGFβ1 enhances antimicrobial capacity in Mycobacterium tuberculosis infected mice |journal=Tuberculosis |date=januar 2011 |volume=91 |issue=1 |pages=98–106 |doi=10.1016/j.tube.2010.11.004|pmid=21195670 |pmc=7238550 }}</ref> Stoga, terapije koje blokiraju TGF-β mogu imati potencijal da poboljšaju terapiju za tuberkulozu.

=== Bolesti srca ===

Jedna studija na životinjama sugerira da [[holesterol]] potiskuje reakciju kardiovaskularnih ćelija na TGF-β i njegove zaštitne kvalitete, čime se omogućava razvoj [[ateroskleroza|ateroskleroze]] i [[srčana bolest|srčane bolesti]], dok [[statin]]i, lijekovi koji snižavaju nivo holesterola, mogu poboljšati odgovor kardiovaskularnih ćelija na zaštitna dejstva TGF-β.<ref>[http://www.slu.edu/x17685.xml Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20071112041943/http://www.slu.edu/x17685.xml |date=12. 11. 2007 }}</ref>

TGF-β je uključen u regeneraciju [[srca]] [[zebrice]].

=== Marfanov sindrom ===

TGF-β signalizacija također vjerovatno ima glavnu ulogu u patogenezi [[Marfanov sindrom|Marfanovog sindroma]],<ref name="tgf2beta">{{Cite web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=gene&dopt=full_report&list_uids=7048|title=TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II|access-date=11. 1. 2007|year=2007|author=Entrez Gene|format=Entrez gene entry}}</ref> bolest koju karakterizira nesrazmjerna visina, [[arahnodaktilija]], [[ektopija lentis]] i srčane komplikacije kao što su [[prolaps mitralnog zaliska]] i povećanje aorte koje povećavaju vjerovatnoću [[disekcija aortze|disekcije aorte]]. Dok je osnovni defekt Marfanovog sindroma pogrešna sinteza [[glikoprotein]]a [[fibrilin]]a I, obično važne komponente [[vlakno|elastičnih vlakana]], pokazalo se da se [[fenotip]] Marfanovog sindroma može ublažiti dodavanjem antagonista TGF-β kod oboljelih miševa.<ref>{{cite journal | vauthors = Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, Myers L, Klein EC, Liu G, Calvi C, Podowski M, Neptune ER, Halushka MK, Bedja D, Gabrielson K, Rifkin DB, Carta L, Ramirez F, Huso DL, Dietz HC | display-authors = 6 | title = Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome | journal = Science | volume = 312 | issue = 5770 | pages = 117–21 | date = april 2006 | pmid = 16601194 | pmc = 1482474 | doi = 10.1126/science.1124287 | bibcode = 2006Sci...312..117H }}</ref> Ovo sugerira da, iako se simptomi Marfanovog sindroma mogu činiti u skladu s poremećajem [[vezivno tkivo|vezivnog tkiva]], mehanizam je vjerojatnije povezan sa smanjenom sekvestracijom TGF-β fibrilinom.<ref>{{cite journal | vauthors = Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, Dietz HC, Guo G, Handford PA, Judge DP, Kielty CM, Loeys B, Milewicz DM, Ney A, Ramirez F, Reinhardt DP, Tiedemann K, Whiteman P, Godfrey M | display-authors = 6 | title = The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders | journal = Journal of Medical Genetics | volume = 43 | issue = 10 | pages = 769–87 | date = oktobar 2006 | pmid = 16571647 | pmc = 2563177 | doi = 10.1136/jmg.2005.039669 }}</ref>

===Loeys–Dietzov sindrom===

TGF-β signalizacija je također poremećena kod [[Loeys-Dietz sindrom]] koji je uzrokovan mutacijama u TGF-β receptoru.

===Gojaznost i dijabetes===

TGF-β/SMAD3 signalni put je važan u regulaciji glukoze i energetske [[homeostaza|homeostaze]] i može imati ulogu u dijabetesnoj nefropatiji.

Kao što je gore navedeno, gubitak TGF-β signalizacije kod [[gojaznost]]i je jedan od faktora koji doprinose upalnom miljeu koji se stvara u slučaju gojaznosti.<ref name=":2"/>

===Multipla skleroza===

Indukovane T-regulatorne ćelije (iTreg), stimulisane TGF-β u prisustvu [[Interleukin 2|IL-2]], potisnule su razvoj [[EAE|eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa]] (EAE), životinjskog modela [[multipla skleroza|multiple skleroze]] (MS) putem [[FOXP3]] i [[Interleukin 10|IL-10]] posredovanog odgovora. Ovo sugerira moguću ulogu TGF-β i iTreg u regulaciji i liječenju MS.<ref>{{cite journal | vauthors = Selvaraj RK, Geiger TL | title = Mitigation of experimental allergic encephalomyelitis by TGF-β induced FOXP3<sup>+</sup> regulatory T&nbsp;cells through the induction of anergy and infectious tolerance | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-immunology_2008-03-01_180_5/page/n145 | journal = Journal of Immunology | volume = 180 | issue = 5 | pages = 2830–8 | date = mart 2008 | pmid = 18292504 | doi = 10.4049/jimmunol.180.5.2830 | doi-access = free }}</ref>

Uočeni su sniženi nivoi TGF-β kod pacijenata sa dijagnozom multiple skleroze.<ref name="Dobolyi_2012">{{cite journal | vauthors = Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G | title = The neuroprotective functions of transforming growth factor beta proteins | journal = International Journal of Molecular Sciences | volume = 13 | issue = 7 | pages = 8219–58 | date = juli 2012 | pmid = 22942700 | pmc = 3430231 | doi = 10.3390/ijms13078219 | doi-access = free }}</ref> Its role in multiple sclerosis can be explained due to TGF-β role in regulating apoptosis of [[T helper 17 cell|T<sub>h</sub>17 cells]].<ref name="Dobolyi_2012" /> Kada se nivoi TGF-β smanje, nisu u stanju da induciraju [[apoptoze]] T<sub>h</sub>17 ćelija.<ref name="Dobolyi_2012"/> T<sub>h</sub>17 ćelije luče TNF-α, koji indukuje de[[mijelin]]izaciju oligodendro[[glija]] preko TNF receptora 1.<ref name="Nakahara_2012">{{cite journal | vauthors = Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N | title = Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy | journal = Clinical Reviews in Allergy & Immunology | volume = 42 | issue = 1 | pages = 26–34 | date = februar 2012 | pmid = 22189514 | doi = 10.1007/s12016-011-8287-6 | s2cid = 21058811 }}</ref> Smanjeni nivoi TGF-β dovode do povećanja T<sub>h</sub>17 ćelija, a potom i do povećanja nivoa TNFα.<ref name="Dobolyi_2012" /> Kao rezultat, dolazi do demijelinizacije neurona.<ref name="Dobolyi_2012" /> Također je zapaženo da TGF-β inducira rast [[oligodendrocit]]a ([[mijelinski omotač]] ćelija koje proizvode).<ref name="Dobolyi_2012"/> Dakle, smanjeni nivoi TGF-β tokom MS-a mogu takođe sprečiti remijelinizaciju [[neuron]]a.<ref name="Dobolyi_2012"/>

== Reference ==
{{Reflist|33em}}

== Dopunska literatura==
* {{cite journal | vauthors = Moses HL, Roberts AB, Derynck R | title = The Discovery and Early Days of TGF-β: A Historical Perspective | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Biology | volume = 8 | issue = 7 | pages = a021865 | date = juli 2016 | pmid = 27328871 | pmc = 4930926 | doi = 10.1101/cshperspect.a021865 }}

== Vanjski linkovi==
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=gene&cmd=Retrieve&dopt=Graphics&list_uids=7040 Description of the TGF beta producing genes at ncbi.nlm.nih.gov]
* [https://web.archive.org/web/20071114070732/http://www.genome.ad.jp/dbget-bin/get_pathway?org_name=hsa&mapno=04350 Diagram of the TGF beta signaling pathway at genome.ad.jp]
* [http://www.nature.com/nrm/journal/v1/n3/TGF_system/ The TGF-beta system] — Nature Reviews Molecular Cell Biology
*[http://smart.embl-heidelberg.de/smart/do_annotation.pl?DOMAIN=TGFB TGFB domain annotation] — European Molecular Biology Laboratory Heidelberg
* {{MeshName|TGF-beta}}
* [https://www.sciencedaily.com/releases/2008/02/080223122241.htm Biochemists Solve Structure Of TGF-Beta And Its Receptor. 2008] – shows TGF-β3 dimer in TGFB-receptor
* [https://archive.today/20141204114956/https://www.mabtech.com/elisa-analysis-latent-tgf-%CE%B21 Measurement of Human Latent TGF-β1]
* [http://www.novusbio.com/tgfbetapathway.html TGF beta pathway diagram]
* [http://www.ebi.ac.uk/interpro/entry/IPR016319 IntroPro Entry] - IPR016319

{{Signalizacija TGF beta}}
{{Signalni proteini}}
{{Modulatori natporodice TGFβ receptora}}
{{Signal transduction}}

{{DEFAULTSORT:Transforming Growth Factor Beta}}
[[Kategorija:Domen TGFβ]]
[[Kategorija:Proteinski domeni]]
Šabloni koji su upotrebljeni na ovoj stranici:
Šablon:Abbr (uredi)
Šablon:Bezpodebljanja (uredi)
Šablon:Bezpodebljanja/styles.css (uredi)
Šablon:Cite book (pogledaj izvor) (poluzaštićeno)
Šablon:Cite journal (uredi)
Šablon:Cite web (uredi)
Šablon:Faktori rasta (uredi)
Šablon:Glavni (pogledaj izvor) (poluzaštićeno)
Šablon:MeSH name (uredi)
Šablon:MeshName (uredi)
Šablon:Modulatori natporodice TGFβ receptora (uredi)
Šablon:Natporodica modulatora TGFβ-receptora (uredi)
Šablon:Navbox (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Šablon:Navkutija (pogledaj izvor) (poluzaštićeno)
Šablon:Nobold (uredi)
Šablon:OMIM (uredi)
Šablon:Reflist (uredi)
Šablon:Refspisak (uredi)
Šablon:Refspisak/styles.css (uredi)
Šablon:Signal transduction (uredi)
Šablon:Signalizacija TGF beta (uredi)
Šablon:Signalni proteini (uredi)
Šablon:TGF beta signalizacija (uredi)
Šablon:UniProt Full (uredi)
Šablon:Webarchive (uredi)
Modul:Arguments (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Citation/CS1 (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Citation/CS1/COinS (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Citation/CS1/Configuration (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Citation/CS1/Date validation (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Citation/CS1/Identifiers (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Citation/CS1/Utilities (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Citation/CS1/Whitelist (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Citation/CS1/styles.css (uredi)
Modul:Hatnote (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Hatnote list (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Main (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Navbar (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Navbar/configuration (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Navbar/styles.css (uredi)
Modul:Navbox (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:No globals (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:String (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Webarchive (pogledaj izvor) (zaštićeno)
Modul:Webarchive/data (pogledaj izvor) (poluzaštićeno)
Nazad na Transformirajući faktor rasta beta.
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/wiki/Transformirajući_faktor_rasta_beta"