Іпілімумаб

Іпілімумаб був схвалений Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США у березні 2011 року для лікування людей з пізньою стадією розвинутої меланоми, яка не може бути видалена хірургічним шляхом. В Європейському Союзі іпілімумаб був схвалений в для використання в медицині в листопаді 2012 року.^[3]

Іпілімумаб у комбінації з ніволумабом використовується для:

• лікування нирково-клітинної карциноми середнього або низького ризику.^[4]

• лікування дорослих і підлітків із метастатичним колоректальним раком із високим рівнем мікросателітної нестабільності або недостатністю репарації невідповідності, який прогресував після лікування фторпіримідином, оксаліплатином та іринотеканом.^[5]
• лікування хворих на гепатоцелюлярну карциному, які раніше отримували лікування сорафенібом.^[6]
• лікування першої лінії дорослих із метастатичним недрібноклітинним раком легенів (НМРЛ), чиї п��хлини експресують PD-L1 (≥1 %), як визначено тестом, схваленим FDA.^[7][8]
• лікування першої лінії дорослих зі злоякісною мезотеліомою плеври, яку неможливо видалити хірургічним шляхом.

Основним недоліком терапії іпілімумабом є можливість виникнення серйозних та потенційно летальних імунологічних побічних ефектів внаслідок активації та проліферації Т-клітин.^[9] Серйозні побічні ефекти включають біль у животі, здуття живота, запор, діарею, лихоманку, проблеми з диханням і сечовипусканням. Такі симптоми виникають у 10-20 % пацієнтів.

В 5,7-9,1 % осіб, які отримували іпілімумаб, розвивався коліт, індукований інгібіторами контрольних точок.^[10]

Спостерігалися окремі випадки тяжких неврологічних розладів після застосування іпілімумабу, включаючи гостру запальну демієлінізаційну полінейропатію, висхідний моторний параліч та міастенію.^[11]

Комбінація іпілімумабу з лефлуномідом або вемурафенібом може призвести до посилення гепатотоксичності.^{[12][13][14][15]}

Також перед початком застосування іпілімумабу слід уникати застосування системних кортикостероїдів ; однак системні кортикостероїди можна використовувати для лікування імунозалежної побічної реакції, яка виникає внаслідок лікування іпілімумабом.^[16]

Пацієнти, які приймають антикоагулянти з іпілімумабом, мають підвищений ризик шлунково-кишкової кровотечі.^[16]

Т-лімфоцити можуть розпізнавати та знищувати ракові клітини. Однак існує гальмівний механізм, що перериває ці захисні реакції. Іпілімумаб вимикає цей гальмівний механізм і дозволяє лімфоцитам продовжувати знищувати ракові клітини.^[17]

Ракові клітини виробляють антигени, за якими імунна система може їх розпізнати Ці антигени розпізнаються дендритними клітинами, які представляють антигени цитотоксичним Т-лімфоцитам (ЦТЛ) у лімфатичних вузлах. ЦТЛ розпізнають ракові клітини за цими антигенами та знищують їх. Однак разом з антигенами дендритні клітини представляють гальмівний сигнал. Цей сигнал зв'язується з рецептором цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого антигену 4 (CTLA-4) на CTL і вимикає цитотоксичну реакцію. Це дозволяє раковим клітинам виживати.^[17]

Іпілімумаб зв'язується з CTLA-4, блокуючи інгібуючий сигнал, що дозволяє ЦТЛ знищувати ракові клітини.^{[17][18][19][20][21][22][23]}

Іпілімумаб виробляється як виділений білок у великомасштабній культивірованій клітинній культурі, використовуючи лінію клітин CHO^[en], яка трансфектується вектором експресії, що містить послідовності кодування як важких, так і легких ланцюгів іпілімумабу.

Після клонування CTLA-4 у мишей у 1987 році^[24] виявили його збереження у людей і схожість із CD28.^[25] У той час як CD28 був нещодавно ідентифікованою «костимулюючою Т-клітинною» молекулою, важливою для активації Т-клітин.^[26] Блокування CTLA-4 — ідея, що дала початок іпілімумабу, була задумана Еллісоном і Круммелом.^[27] Вони змогли продемонструвати, що сигналювання CTLA-4 в Т-клітинах пригнічує активацію цих Т-клітин.^[28] Введення неушкоджених антитіл мишам продемонструвало, що блокада CTLA-4 посилює відповідь Т-клітин на вакцини та суперантигени.^[29] Таким чином миші, які отримували ці антитіла, показували значно менше зростання раку порівняно з контрольною групою.^[30]

Блустоун і Лінслі окремо досліджували подібність між CD28 і CTLA-4. Лабораторія Bluestone опублікувала дослідження, одне з яких спільно з Круммелем і Еллісоном, для досліджень in vitro функції CTLA-4.^[31][32] У співпраці з Марком Дженкінсом вони змогли побачити ефекти антитіл проти CTLA-4 in vivo в умовах імунізації^[33], але не змогли ефективно застосувати це в онкобіології. Лінслі та його колеги створили антитіла проти CTLA-4 за три роки до антитіл Krummel/Allison або Walunas/Bluestone. Вони прийшли до висновку, що молекула антитіл функціонує подібно до CD28 і є «позитивним костимулятором».^[34] BMS ліцензувала патент Allison/Leach/Krummel через придбання Medarex і повністю гуманізоване антитіло MDX010, яке пізніше стало іпілімумабом.