Просмотр кода страницы Энтоз

[[Файл:Consecutive-entosis-stages-in-human-substrate-dependent-cultured-cells-41598 2017 12867 MOESM3 ESM.ogv|thumb|Процесс энтоза в культуре клеток, зависимых от субстрата]]
'''Энто́з''' ({{lang-en|entosis}}) — вид [[Программируемая клеточная гибель|программируемой клеточной гибели]], при котором одна [[Эпителий|эпителиальная]] [[Клетка (биология)|клетка]] поглощается другой эпителиальной клеткой и впоследствии умирает в [[Вакуоль|вакуоли]] или [[Лизосома|лизосоме]] поглотившей клетки. Энтоз часто наблюдается в [[Опухоль|опухолях]], потому что он запускается при утрате контактов клетки с [[Внеклеточный матрикс|внеклеточным матриксом]], что наиболее часто наблюдается у [[Злокачественные клетки|раковых клеток]]<ref name="e14">{{cite pmid|24317271}}</ref>. Показано также, что энтоз играет важную роль в [[Эмбриональное развитие|эмбриональном развитии]] [[Млекопитающие|млекопитающих]].

К другим видам клеточной гибели, которые сопровождаются интернализацией клетки внутри другой клетки, относят {{нп5|фагоптоз||en|Phagoptosis}} (например, поглощение [[нейрон]]ов клетками [[Глия|глии]]), суицидальный {{нп5|эмпериполез||en|Emperipolesis}} (например, [[T-лимфоциты]] внутри [[гепатоцит]]ов), эмперитоз ([[натуральные киллеры]] внутри [[Опухоль|опухолевых]] клеток), каннибализм (например, [[лимфоциты]] в клетках [[метастаз]]ов [[Меланома|меланомы]]), гомотипический клеточный каннибализм (клетки [[Рак поджелудочной железы|аденокарциномы поджелудочной железы]])<ref name="trigger" />.

Необычные структуры, представляющие собой клетку внутри другой клетки, описал [[Эберт, Карл Йозеф|Карл Йозеф Эберт]] в 1864 году. Он нашёл эпителиальные клетки, содержащие внутри лимфоциты<ref name="bj172">{{cite pmid|28651733}}</ref>. Энтоз впервые был охарактеризован Майклом Оверхольтцером с соавторами в 2007 году и описан в качестве формы «клеточного каннибализма» у [[лимфобласт]]ов, которые были выделены у пациентов с [[Болезнь Хантингтона|болезнью Хантингтона]]<ref name="Overholtzer">{{cite pmid|18045538}}</ref>. В 2009 году Комитет номенклатуры видов клеточной гибели ({{lang-en|Nomenclature Committee on Cell Death}}) включил энтоз в свой перечень<ref name="scirep17">{{cite pmid|28970591}}</ref>. Предлагается рассматривать его как IV тип клеточной гибели<ref name="bj17">{{cite pmid|28651734}}</ref>.

== Распространение ==
Процесс поглощения одной клетки другой можно наблюдать при [[Споры бактерий|споруляции]] у [[Бактерии|бактерий]] и хищных [[Амёбы|амёб]], которые таким образом спасаются от голодания. Поглощение одной клетки другой клеткой нередко встречается и у настоящих многоклеточных животных ([[Metazoa]]). Например, оно часто сопровождает гибель клеток при развитии [[нематоды]] ''[[Caenorhabditis elegans]]'', его можно наблюдать у {{нп5|Питающие клетки|питающих клеток|en|Nurse cell}} [[Дрозофила|дрозофилы]]. У [[Млекопитающие|млекопитающих]] описаны разные варианты структур, представляющих собой одну клетку внутри другой, причём обычно эти описания были выполнены [[патолог]]ами. Например, были обнаружены [[тимоциты]] внутри питающих клеток [[тимус]]а, [[иммунные клетки]] внутри [[Мегакариоциты|мегакариоцитов]]. Особенно часто подобные структуры встречаются в [[Опухоль|опухолях]]. Таким образом, клеточный каннибализм — древний процесс, консервативный на протяжении [[Эволюция (биологическая)|эволюции]]<ref name="trigger">{{cite pmid|29548938}}</ref>.

== Морфология ==
На основании [[Морфология (биология)|морфологических]] черт выделяют пять стадий энтоза. На первой стадии поглощённая клетка имеет округлую форму и сохраняет естественный размер. Её [[плазматическая мембрана]] близко контактирует с [[Биологические мембраны|мембраной]] энтотической [[Вакуоль|вакуоли]]. На второй стадии поглощённая клетка начинает сжиматься и образует короткие выросты, направленные к мембране энтотической вакуоли. [[Клеточное ядро|Ядро]] остаётся округлым, [[хроматин]] диффузный, [[Ядрышко|ядрышки]] хорошо различимы. На третьей стадии размер поглощённой клетки продолжает уменьшаться, сама клетка и её ядро приобретают неправильную форму. В [[Цитоплазма|цитоплазме]] накапливаются вакуоли, хроматин конденсируется, ядрышки становятся видны менее отчётливо. На четвёртой стадии поглощённая клетка и её ядро всё больше деформируются, продолжается интенсивное формирование цитоплазматических вакуолей, ядрышки исчезают. На последней, пятой стадии внутри клетки-хозяина остаются лишь остатки поглощённой клетки. Наиболее часто в [[Культура клеток|культуре клеток]] выявляются случаи энтоза на второй стадии<ref name="scirep17" />.

== Механизм ==
[[Файл:Mechanisms_of_entosis_and_entotic_cell_death-ru.svg|thumb|330px|Схема энтоза]]
Описано 2 типа энтоза — гомо- и гетеротипический, при которых взаимодействуют клетки, соответственно, одного либо разных типов<ref>{{cite pmid|22821859}}</ref><ref name="c14">{{cite pmid|25342563}}</ref>. Некоторые исследователи считают энтозом только те случаи, когда взаимодействуют клетки одного типа<ref>{{cite pmid|28479694}}</ref>.

Энтоз запускается при откреплении клеток от [[Внеклеточный матрикс|внеклеточного матрикса]], как при другой форме программируемой клеточной гибели — [[аноикис]]е, хотя механизмы этих видов программируемой смерти клеток существенно различаются. По этой причине энтоз в основном наблюдается у [[Рак (заболевание)|раковых]] клеток, так как они, как правило, не прикреплены ни к внеклеточному матриксу, ни друг к другу. Однако энтоз был обнаружен и у полностью прикреплённых [[Эпителий|эпителиальных]] клеток. Было показано, что ему могут способствовать [[митоз]] и нехватка [[Глюкоза|глюкозы]]<ref>{{cite pmid|28683313}}</ref><ref name="trigger" />.  

В отличие от [[фагоцитоз]]а, в энтозе принимают участие эпителиальные [[адгезионные контакты]], в состав которых входит рецептор межклеточной адгезии [[E-кадгерин]], а также [[белок]], который связывает адгезионные контакты с [[цитоскелет]]ом, — {{нп5|Альфа-катенин|α-катенин|en|Alpha catenin}}. Е-кадгерин и α-катетин необходимы и достаточны для энтоза в клетках [[Рак молочной железы|рака молочной железы]]. Клетки, поглощаемые путём энтоза, в отличие от фагоцитируемых клеток, принимают активное участие в поглощении себя при помощи [[ГТФаза|ГТФазы]] {{нп5|RhoA||en|RHOA}} и эффекторных [[Протеинкиназа|киназ]] {{нп5|ROCK1|ROCKI|en|ROCK1}} и {{нп5|ROCK2|ROCKII|en|ROCK2}}. Сверхэкспрессии RhoA или ROCKI/II достаточно для запуска поглощения эпителиальных клеток, [[Экспрессия генов|экспрессирующих]] кадгерин, поэтому энтоз более напоминает инвазивную деятельность клеток и образование клетки-в-клетке, чем простое поглощение. В самом деле, клетка, интернализующаяся по пути энтоза, демонстрирует блеббинг ({{lang-en|blebbing}}), свойственный инвазивным клеткам, передвигающимся [[Амёба|амёбоидным]] способом. Лёгкие и тяжёлые цепи [[актин]]а и [[миозин]]а накапливаются в интернализующихся клетках в клеточном кортексе, противолежащем кадгериновому межклеточному контакту, но не в поглощающих клетках, как это происходит при фагоцитозе. Кроме того, при фагоцитозе поглощаются только мёртвые или умирающие клетки, а при энтозе — живые<ref name="a15" />. Наряду с актином и миозином в кортексе поглощаемой клетки локализуются RhoA, ROCKI и ROCKII, а также RhoA-зависимый актинполимеризующий формин {{нп5|mDia1||en|MDia1}}. Образование зоны актин-миозинового сокращения, которая поляризуется так, чтобы обеспечивать проникновение одной клетки в другую, обеспечивается при помощи белков: {{нп5|Активирующий белок ГТФаз|активирующего белка Rho-ГТФаз|en|GTPase-activating protein}} (GAP), который привлекается к кадгериновым межклеточным контактам и подавляет RhoA, а также {{нп5|Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов|фактора обмена гуаниновых|en|Guanine nucleotide exchange factor}} нуклеотидов Rho (GEF), который привлекается к дистальному концу кортекса поглощаемой клетки и активирует RhoA<ref name="r16" />. 

Клетки, поглощённые путём энтоза, как правило, умирают, хотя некоторые [[Деление клеток|делятся]] в вакуолях внутри клеток-хозяев или даже покидают клетку-хозяина без повреждений и способными к размножению. Тот факт, что поглощённая путём энтоза клетка может покинуть клетку-хозяина, свидетельствует о том, что в поглощаемых клетках до поглощения не запускается программа смерти. Действительно, клетки, подвергающиеся энтозу, не экспонируют на своей мембране [[фосфатидилсерин]], функционирующий как сигнал «съешь меня» и необходимый для фагоцитоза<ref name="r16" />. Поглощаемая клетка находится внутри энтотической вакуоли клетки-хозяина. В конце концов энтотические вакуоли сливаются с [[лизосома]]ми, и клетка, находящаяся внутри вакуоли, разрушается<ref name="mTOR" />.

Гибель клетки при энтозе происходит в отсутствие активации [[Каспаза 3|каспазы-3]], свойственной [[апоптоз]]у, и погибающие клетки не демонстрируют признаков апоптоза, таких как {{нп5|фрагментация ДНК||en|DNA fragmentation}}. Гибель таких клеток не предотвращается при введении [[ингибитор]]а апоптоза [[Bcl-2]]. Гибель поглощённых энтозом клеток некоторыми свойствами напоминает [[Аутофагия|аутофагию]], так как они накапливают аутофагосомы. Впрочем, в этом случае аутофагия нужна для выживания клетки, так как при блокировке аутофагии клетка погибает апоптозом. Поскольку поглощённые клетки изолированы от [[Питательные вещества|питательных веществ]] и [[Факторы роста|факторов роста]], присутствующих в среде, скорее всего, голодание индуцирует аутофагию. Поскольку аутофагия направлена на выживание поглощённой клетки, кажется странным тот факт, что для гибели поглощённой клетки нужны белки аутофагии. В этом случае белки аутофагии не участвуют в формировании аутофагосом, а направляют липидирование лёгкой цепи 3 (LC3) [[Белки, ассоциированные с микротрубочками|ассоциированного с микротрубочками белка]] 1А и его прикрепление к одномембранным вакуолям. [[Белки, заякоренные липидами|Липидирование]] LC3 на энтотических вакуолях способствует слиянию с лизосомами, так что гибель клетки при энтозе происходит из-за зависимого от аутофагии лизосомного разрушения живых поглощённых клеток<ref name="r16" />.

Образовавшиеся после разрушения питательные вещества переносятся в [[цитозоль]], а вакуоли подвергаются процессингу, механизм которого ещё до конца не понятен. Показано, что энтотические вакуоли делятся на более мелкие вакуоли, при этом содержимое энтотических вакуолей распределяется по лизосомной сети. Деление вакуолей регулируется {{нп5|Серин/треонин-киназы|серин/треонин-киназой|en|Serine/threonine-specific protein kinase}} [[mTORC1]], которая локализуется в [[Биологические мембраны|мембране]] вакуоли, окружающей поглощённую клетку<ref name="mTOR">{{cite pmid|24088573}}</ref>.

Механизм энтоза, спровоцированного митозом, несколько отличается от описанного выше. При митозе энтоз происходит, когда делящаяся эпителиальная клетка внедряется в соседнюю с формированием структуры «клетка внутри клетки». Впоследствии внутренняя клетка погибает и разрушается. Процесс может начаться на любой стадии митоза. При митозе энтоз может протекать в самых разных конфигурациях: две дочерние клетки интернализуются внутри одной или разных клеток, иногда даже образуются структуры типа матрёшки: одна из дочерних клеток интернализуется внутри другой, а она, в свою очередь, внедряется в соседнюю клетку. При митозе энтоз запускается в отсутствие белка {{нп5|Cdc42||en|Cdc42}}, при [[Ингибирование|ингибировании]] {{нп5|Rap1||en|Rap1}}, остановке митоза на стадии [[Прометафаза|прометафазы]] (например, после обработки [[нокодазол]]ом) и у некоторых раковых клеток. Ключевые белки, вовлечённые в митотический энтоз, — Rho, ROCK, миозин, актин, α-катенин, то есть в отличие от энтоза, вызванного утратой связи с матриксом, в митотическом энтозе не задействованы кадгерины<ref name="trigger" />.

Энтоз может запускаться в условиях нехватки глюкозы. Так, у прикреплённых клеток рака груди линии MCF7 в отсутствие глюкозы в течение 72 часов более 30 % клеток интернализовались в своих соседях. Поглощённая клетка служит дополнительным источником питательных веществ для клетки-хозяина, способствуя, таким образом, её выживанию и даже пролиферации. Нехватка глюкозы, кроме того, значительно ускоряет энтоз. Если в обычных условиях последний длится около суток, то при недостатке глюкозы около 60 % клеток оказываются мертвы через 5 часов после поглощения<ref name="trigger" />. Стоит отметить, что в условиях недостатка глюкозы клетки погибают также по пути апоптоза и [[некроз]]а<ref>{{cite pmid|28869131}}</ref>. Было показано, что при недостатке глюкозы поглощающими клетками («победителями») становятся клетки, у которых уровень [[Экспрессия генов|экспрессии]] [[АМФ-активируемая протеинкиназа|АМФ-активируемой протеинкиназы]] (AMPK) ниже. AMPK выступает в роли сенсора энергетического состояния клетки. Таким образом, можно заключить, что энтоз представляет собой форму комплексного ответа популяции клеток на глюкозное голодание<ref>{{cite pmid|28938526}}</ref>.

== Биологические функции ==
У мышей при {{нп5|Имплантация (человеческий эмбрион)|имплантации зародыша|en|Implantation (human embryo)}} эпителиальные клетки [[Матка|матки]] должны быть удалены, чтобы зародыш мог прикрепиться к её стенке. Показано, что эпителиальные клетки подвергаются энтозу в [[Трофобласт|трофэктодерме]] [[Бластоциста|бластоцисты]], чтобы позволить произойти имплантации. У животных с подавленной работой киназ ROCK имплантация не происходила. {{нп5|Иммуноокрашивание||en|Immunostaining}} показало, что на границе поглощаемой и поглощающей клеток находится [[Бета-катенин|β-катенин]]. Гибель интернализованных эпителиальных клеток происходила в отсутствие каспазы 3, поэтому смерть происходила не по программе апоптоза. Таким образом, имеются первые доказательства того, что энтоз задействован в эмбриональном развитии млекопитающих<ref name="r16" /><ref name="a15">{{cite pmid|25865893}}</ref>. В 2017 году было показано, что в условиях [[Спячка|спячки]] у {{bt-ruslat|Дальневосточная черепаха{{!}}дальневосточной черепахи|Pelodiscus sinensis}} [[клетки Сертоли]] поглощают [[сперматозоиды]] по пути энтоза<ref>{{cite pmid|28611685}}</ref>.

Было показано, что энтоз увеличивает [[Геномная нестабильность|геномную нестабильность]] поглощающей клетки (клетки-хозяина), поскольку нарушает её [[цитокинез]] и, следовательно, приводит к [[Анеуплоидия|анеуплоидии]] дочерних клеток. Многие энтотические клетки [[Рак груди|рака груди]] имеют несколько [[Клеточное ядро|ядер]], поэтому, возможно, частая встречаемость многоядерных клеток в {{нп5|Клеточная линия|линиях|en|Immortalised cell line}} раковых клеток связана с высокой частотой энтоза. Клетка-хозяин часто не может нормально [[Клеточное деление|поделиться]] после энтоза из-за нарушений в формировании [[Сократительное кольцо|сократительного кольца]]<ref name="bj17" />.

== Клиническое значение ==
Клеточные структуры, напоминающие энтоз, описаны для многих видов рака, таких как рак молочной железы, [[Рак толстой кишки|толстой кишки]], [[Рак печени|печени]], [[Рак поджелудочной железы|поджелудочной железы]], [[Рак почки|почек]]<ref name="b15">{{cite pmid|25855323}}</ref> и других органов. Показано, что энтоз может стимулироваться [[онкоген]]ами, например, [[KRAS|Kras]]<ref name="c14" />. При выращивании в культуре клинических образцов рака молочной железы показано, что на границе поглощающей и поглощаемой клеток находится белок β-катенин, а в кортексе поглощаемой клетки — лёгкие цепи миозина, [[Фосфорилирование|фосфорилированные]] ROCK I/II. Иногда в опухолях обнаруживаются сложные структуры из трёх клеток, расположенных одна в другой. Энтоз может противостоять росту опухолевых клеток. Подавление энтоза путём [[Нокдаун гена|нокдауна]] белков аутофагии усиливает злокачественный рост опухолевых клеток. Поскольку энтоз запускается при откреплении клетки от межклеточного матрикса, что также запускает процесс гибели по типу аноикиса, который подавлен при [[метастаз]]ировании, можно заключить, что энтоз выступает в качестве механизма, замедляющего рост численности опухолевых клеток. Однако было показано, что энтоз может вызывать анеуплоидию, которая способствует развитию опухоли<ref name="b15" />. При энтозе деление поглощающих клеток нарушается из-за блокировки образования борозды, что часто приводит к нарушению [[цитокинез]]а. Было также показано, что поглощающие клетки забирают питательные вещества от поглощённых клеток, подвергающихся энтозу, что способствует росту опухолевых клеток в условиях голодания<ref name="r16">{{cite pmid|27048820}}</ref>. 

Противоположные действия энтоза на рост клеток могут способствовать соревнованию двух соседних клеток, при котором поглощаемая клетка погибает и «проигрывает», а поглощающая клетка получает питательные вещества и «выигрывает». В основе такого соревнования лежит разница в активности пути Rho и актомиозинового комплекса соседних клеток<ref name="r16" />. В соревновании нормальной клетки и клетки, претерпевшей злокачественное перерождение, всегда «выигрывает» последняя, подтверждая тем самым, что активация онкогенов связана с способностью к «выигрышу». Кроме того, показано, что к «выигрышу» более способны клетки, которые легче нормальных подвергаются механической деформации, что также характерно для опухолевых клеток<ref name="c14" />. Механическая деформация контролируется RhoA и актомиозиновым комплексом. Поглощение клетки регулируется Kras и {{нп5|Rac (белок)|Rac|en|Rac (GTPase)}}, которые влияют на миозин<ref name="d14">{{cite pmid|25342560}}</ref>.

== Примечания ==
{{примечания|2}}

{{Типы клеточной гибели}}
{{Хорошая статья|Биология}}

[[Категория:Цитология]]
[[Категория:Клеточные процессы]]