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パルテノリド

パルテノリド（Parthenolide、パルテノライド）は、ナツシロギク (Tanacetum parthenium) に含まれる植物由来のセスキテルペンラクトン (ゲルマクラノリド類、germacranolides) である。花や果実に多く含まれている。

(−)-パルテノリド
IUPAC名

(1aR,​7aS,​10aS,​10bS)-​1a,​5-​dimethyl-​8-​methylene-​2,​3,​6,​7,​7a,​8,​10a,​10b-​octahydrooxireno​[9,​10]​cyclodeca​[1,​2-​b]​furan-​9(1aH)-​one

別称
4xi-Germacra-1(10), 11(13)-dien-12-oic acid, 4,5-epoxy-6.alpha.-
hydroxy-, gamma-lactone
識別情報
CAS登録番号 20554-84-1
PubChem 5353864
日化辞番号 J15.880A
RTECS番号 LY4220000
特性
化学式 C15H20O3
モル質量 248.32 g mol−1
外観 白色結晶性固体
融点

113-115 °C

λmax 209 nm (MeOH)
出典
Fermentek[1]
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

ナツシロギクは生薬としてよく知られている。錠剤やチンキ剤として偏頭痛の緩和や血栓の予防に用いられているほか[2]、抗炎症剤として関節炎の緩和や、消化剤としてある種の生理不順の緩和に用いられている。パルテノリドは主活性成分である[3]。ナツシロギク生薬を販売している多くの企業が、製品中のパルテノリドの含量を示している。

生理活性

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パルテノリドは、炎症関連転写因子であるNF-κBのp65サブユニットの38番目のシステイン残基に直接結合し（マイケル付加を参照）、NF-κBのDNAへの結合を阻害することで、抗炎症作用を示す[4]。また、IκB（NF-κBの活性を阻害しているタンパク質）キナーゼ (IKK) βサブユニットの179番目のシステイン残基に直接結合してIKKの活性を阻害することで、IκBの分解を抑制し、間接的にNF-κBの活性化を阻害する機構も明らかにされている[5][6]。

パルテノリドは抗がん剤候補化合物である。パルテノリドは急性骨髄性白血病 (AML) 細胞においてアポトーシスを誘導するのに対して、正常な骨髄細胞に対しては比較的細胞毒性を示さない。さらに、パルテノリドはAMLの原因である幹細胞を殺すため、病気の根本から治療できる可能性がある[7][8][9]。また、非ステロイド性抗炎症薬のスリンダク (Sulindac) との併用で肝がん]細胞に対して増殖抑制活性を示す[10]。

パルテノリドは水に溶解しないため薬としての応用が制限されているが、より吸収されやすく経口投与可能なアミノ誘導体（パルテノリドのプロドラッグ）が開発されている[11][12][13]。

リーシュマニア症の原因である原虫リーシュマニアに対して活性を示す[14]。

パクリタキセルと同様に微小管を安定化するがその活性は弱い[15]。

NFκ-Bの活性化を抑制し、リポ多糖 (LPS) で誘導される骨融解を阻止する[16]。

単離と構造決定

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パルテノリドは1959年にナツシロギク Chrysanthemum parthenium より単離され、学名partheniumから命名された[17]。1965年に平面構造が決定された[18]。1966年にラクトン環部分の絶対立体配置が決定され[19]、エポキシドの絶対立体配置は1976年にX線結晶構造解析により決定された[20]。

関連項目

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脚注

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  1. ^ Fermentek. “Parthenolide, pure”. 2006年6月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年11月5日閲覧。
  2. ^ López-Franco O, Hernández-Vargas P, Ortiz-Muñoz G, Sanjuán G, Suzuki Y, Ortega L, Blanco J, Egido J, Gómez-Guerrero C (2006). “Parthenolide modulates the NF-kappaB-mediated inflammatory responses in experimental atherosclerosis”. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26 (8): 1864–70. doi:10.1161/01.ATV.0000229659.94020.53. PMID 16741149. 
  3. ^ Feltenstein MW, Schühly W, Warnick JE, Fischer NH, Sufka KJ (2004). “Anti-inflammatory and anti-hyperalgesic effects of sesquiterpene lactones from Magnolia and Bear's foot”. Pharmacol. Biochem. Behav. 79 (2): 299–302. doi:10.1016/j.pbb.2004.08.008. PMID 15501305. 
  4. ^ García-Piñeres AJ, Castro V, Mora G, Schmidt TJ, Strunck E, Pahl HL, Merfort I (2001). “Cysteine 38 in p65/NF-κB plays a crucial role in DNA binding inhibition by sesquiterpene lactones”. J. Biol. Chem. 276 (43): 39713-39720. doi:10.1074/jbc.M101985200. PMID 11500489. 
  5. ^ Hehner SP, Hofmann TG, Dröge W, Schmitz ML (1999). “The antiinflammatory sesquiterpene lactone parthenolide inhibits NF-kappa B by targeting the I kappa B kinase complex”. J. Immunol. 163 (10): 5617-5623. PMID 10553091. 
  6. ^ Kwok BH, Koh B, Ndubuisi MI, Elofsson M, Crews CM (2001). “The anti-inflammatory natural product parthenolide from the medicinal herb Feverfew directly binds to and inhibits IkappaB kinase”. Chem. Biol. 8 (8): 759-766. doi:10.1016/S1074-5521(01)00049-7. PMID 11514225. 
  7. ^ Guzman ML, Rossi RM, Karnischky L, Li X, Peterson DR, Howard DS, Jordan CT (2005). “The sesquiterpene lactone parthenolide induces apoptosis of human acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells”. Blood 105 (11): 4163–9. doi:10.1182/blood-2004-10-4135. PMC 1895029. PMID 15687234. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1895029/. 
  8. ^ Zunino SJ, Ducore JM, Storms DH (2007). “Parthenolide induces significant apoptosis and production of reactive oxygen species in high-risk pre-B leukemia cells”. Cancer lett. 254 (1): 119–27. doi:10.1016/j.canlet.2007.03.002. PMID 17470383. 
  9. ^ Guzman ML, Jordan CT (2005). “Feverfew: weeding out the root of leukaemia”. Expert Opin. Biol> Ther. 5 (9): 1147–52. doi:10.1517/14712598.5.9.1147. PMID 16120045. 
  10. ^ Yip-Schneider MT, Nakshatri H, Sweeney CJ, Marshall MS, Wiebke EA, Schmidt CM (4 2005). “Parthenolide and sulindac cooperate to mediate growth suppression and inhibit the nuclear factor-kappa B pathway in pancreatic carcinoma cells”. Mol. Cancer Ther. 4 (4): 587-594. doi:10.1158/1535-7163.MCT-04-0215. PMID 15827332. 
  11. ^ Guzman ML, Rossi RM, Neelakantan S, Li X, Corbett CA, Hassane DC, Becker MW, Bennett JM, Sullivan E, Lachowicz JL, Vaughan A, Sweeney CJ, Matthews W, Carroll M, Liesveld JL, Crooks PA, Jordan CT (2007). “An orally bioavailable parthenolide analog selectively eradicates acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells”. Blood 110 (13): 4427-4435. doi:10.1182/blood-2007-05-090621. PMC 2234793. PMID 17804695. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2234793/. 
  12. ^ Shanmugam R, Kusumanchi P, Appaiah H, Cheng L, Crooks P, Neelakantan S, Peat T, Klaunig J, Matthews W, Nakshatri H, Sweeney CJ (2010). “A water soluble parthenolide analog suppresses in vivo tumor growth of two tobacco-associated cancers, lung and bladder cancer, by targeting NF-kappaB and generating reactive oxygen species”. Int. J. Cancer.. doi:10.1002/ijc.25587. PMID 20669221. 
  13. ^ Neelakantan S, Nasim S, Guzman ML, Jordan CT, Crooks PA (2009). “Aminoparthenolides as novel anti-leukemic agents: Discovery of the NF-κB inhibitor, DMAPT (LC-1)”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (15): 4346-4349. doi:10.1016/j.bmcl.2009.05.092. PMID 19505822. 
  14. ^ Tiuman TS, Ueda-Nakamura T, Garcia Cortez DA, Dias Filho BP, Morgado-Díaz JA, de Souza W, Nakamura CV (2005). “Antileishmanial activity of parthenolide, a sesquiterpene lactone isolated from Tanacetum parthenium”. Antimicrob. Agents Chemother. 49 (1): 176–82. doi:10.1128/AAC.49.11.176-182.2005. PMC 538891. PMID 15616293. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC538891/. 
  15. ^ Miglietta A, Bozzo F, Gabriel L, Bocca C (2004). “Microtubule-interfering activity of parthenolide”. Chem. Biol. Interact. 149 (2-3): 165–73. doi:10.1016/j.cbi.2004.07.005. PMID 15501437. 
  16. ^ Yip KH, Zheng MH, Feng HT, Steer JH, Joyce DA, Xu J (2004). “Sesquiterpene lactone parthenolide blocks lipopolysaccharide-induced osteolysis through the suppression of NF-kappaB activity”. J. Bone Miner. Res. 19 (11): 1905–16. doi:10.1359/JBMR.040919. PMID 15476591. 
  17. ^ Herout V, Souček M, and Šorm F (1959). “Parthenolide, another sesquiterpenic lactone with a ten-membered ring”. Chemistry and Industry: 1969. 
  18. ^ T. R. Govindachari, B. S. Joshi and V. N. Kamat (1965). “Structure of parthenolide”. Tetrahedron 21 (6): 1509-1519. doi:10.1016/S0040-4020(01)98314-0. 
  19. ^ A. S. Bawdekar, G. R. Kelkar and S. C. Bhattacharyya (1966). “Terpenoids LXXXIX absolute configuration of parthenolide”. Tetrahedron Lett. 7 (11): 1225-1227. doi:10.1016/S0040-4039(00)72397-5. 
  20. ^ Andrew Quick and Donald Rogers (1976). “Crystal and molecular structure of parthenolide [4,5-epoxygermacra-1(10),11(13)-dien-12,6-olactone]”. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2: 465-469. doi:10.1039/P29760000465. 
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