Neuromodulación

A neuromodulación é o proceso fisiolóxico polo cal unha determinada neurona utiliza un ou máis compostos químicos, chamados neuromoduladores, para regular diversas poboacións de neuronas. Os neuromoduladores únense a receptores metabotrópicos ou a receptores acoplados á proteína G (GPCRs) para iniciar unha fervenza de sinalización por segundo mensaxeiro que induce un sinal amplo e de longa duración. Esta modulación pode prolongarse por centos de milisegundos ou ata varios minutos. Algúns dos efectos dos neuromoduladores son: alterar a actividade intrínseca de disparo do impulso,^[1] incrementar ou reducir as correntes dependentes de voltaxe,^[2] alterar a eficacia sináptica, incrementar a actividade explosiva neuronal^[2] e reconfigurar a conectividade sináptica.^[3]

Entre os principais neuromoduladores do sistema nervioso central están os seguintes: dopamina, serotonina, acetilcolina, histamina, norepinefrina, óxido nítrico e varios neuropéptidos. Os cannabinoides poden tamén ser poderosos neuromoduladores do sistema nervioso central.^[4][5][6] Os neuromoduladores poden ser empaquetados dentro de vesículas e liberados polas neuronas, segregados como hormonas e chegan ao seu destino a través do sistema circulatorio.^[7] Un neuromodulador pode ser conceptualizado como un neurotransmisor que non é reabsorbido pola neurona presináptica ou degradado a outro metabolito. Algúns neuromoduladores pasan unha significativa cantidade de tempo no líquido cefalorraquídeo, influíndo (ou "modulando") na actividade doutras neuronas no cerebro.^[8]

Os principais sistemas neurotransmisores son o sistema da noradrenalina (ou norepinefrina), o da dopamina, o da serotonina e o sistema colinérxico. Os fármacos que teñen como diana os neurotransmisores de ditos sistemas afectan a todo o sistema e isto explica o modo de acción de moitos fármacos.

Por outra parte, a maioría dos outros neurotransmisores, por exemplo o glutamato, o GABA e a glicina, utilízanse de modo moi xeral por todo o sistema nervioso central.

Sistemas neuromoduoladores

Sistema	Orixe[9]	Dianas[9]	Efectos[9]
Sistema da noradrenalina	Locus coeruleus	Receptores adrenérxicos en: medula espiñal tálamo hipotálamo striatum neocórtex xiro cingulado cíngulo hipocampo amígdala	excitación (estado fisiolóxico e psicolóxico de estar esperto ou reactivo aos estímulos) sistema de recompensa
	Campo tegmental lateral	hipotálamo
Sistema da dopamina	Vías da Dopamina: vía mesocortical vía mesolímbica vía nigroestriatal vía tuberoinfundibular	Receptores da dopamina en terminacións da vía.	sistema motor sistema de recompensa cognición endócrino náusea
Sistema da serotonina	Núcleo do rafe dorsal caudal	Receptores da serotonina en: núcleos cerebelares profundos córtex cerebelar medula espiñal	incremento da (introversión): estado de ánimo saciedade temperatura corporal durmir diminución da nocicepción
	Núcleo do rafe dorsal rostral	Receptores da serotonina en: tálamo estriado hipotálamo núcleo acumbente neocórtex xiro cingulado cíngulo anatomía amígdala
Sistema colinérxico	Núcleo peedunculopontino e núcleos tegmentais dorsolaterais (complexo pontomesencefalotegmental)	(principalmente) Receptores M1 en: tronco cerebral[10] núcleos cerebelares profundos[10] núcleos pontinos[10] locus coeruleus[10] núcleo do rafe[10] núcleo reticular lateral[10] oliva inferior[10] tálamo[11] tectum[11] ganglios basais[11] prosencéfalo basal[11]	sistema de control motor e muscular aprendizaxe memoria a curto prazo excitación recompensa
	Núcleo óptico basal de Meynert	(principalmente) Receptores M1 en: neocórtex
	Núcleo septal medial	(principalmente) Receptores M1 en: hipocampo neocórtex

O sistema da noradrenalina consta dunhas 15 000 neuronas, principalmente situadas no locus coeruleus.^[12] Isto é unha insignificancia comparado coas máis de 100 mil millóns de neuronas que hai no cerebro. Igual que as neuronas dopaminérxicas da substancia negra, as neuronas do locus coeruleus adoitan estar pigmentadas por melanina. As neuronas liberan noradrenalina e esta actúa sobre receptores adrenérxicos. A noradrenalina adoita liberarse a ritmo constante para que poida preparar ás células gliais de apoio para respostas calibradas. Malia que o sistema da noradrenalina contén un número relativamente pequeno de neuronas, cando se activa desempeña importantes funcións no cerebro como a súa implicación na supresión da resposta neuroinflamatoria, a estimulación da plasticidade neuronal a través de potenciación a longo prazo, a regulación da captación de glutamato polos astrocitos e depresión a longo prazo, e a consolidación da memoria.^[13]

O sistema da dopamina ou dopaminérxico consta de varias vías, por exemplo as que se orixinan no tegmento ventral ou na substancia negra. Actúa sobre os receptores de dopamina.^[14]

A enfermidade de Parkinson está polo menos en parte relacionada coa perda de actividade de células dopaminérxicas nos núcleos cerebrais profundos, principalmente as neuronas pigmentadas de melanina da substancia negra, pero secundariamente das neuronas noradrenérxicas do locus coeruleus. Propuxéronse tratamentos que potencian o efecto dos precursores da dopamina, mais cando foron aplicados tiveron un éxito moderado.

• A cocaína, por exemplo, bloquea a recaptación de dopamina, deixando estes neurotransmisores na fenda sináptica durante máis tempo.
• A AMPT impide a conversión da tirosina en L-DOPA, o precursor da dopamina; a reserpina impide o almacenamento de dopamina en vesículas; e o deprenilo inhibe a monoamino oxidase (MAO)-B incrementando así os niveis de dopamina.

A serotonina xerada no cerebro comprende arredor do 10% da serotonina corporal total. A maioría (80-90%) atópase no tracto gastrointestinal (GI).^[15][16] Viaxa polo cerebro a través do feixe prosencefálico medial e actúa sobre receptores de serotonina. No sistema nervioso periférico (como na parede gastrointestinal) a serotonina regula o ton vascular.

• Os inhibidores da recaptación de serotonina selectivos (SSRIs) como a fluoxetina son moi utilizados como antidepresivos que bloquean especificamente a recaptación da serotonina con menos efecto sobre outros transmisores.^[17][18][19]
• Os antidepresivos tricíclicos tamén bloquean a recaptación de aminas bioxénicas nas sinapses, pero poden principalmente afectar a serotonina ou norepinefrina ou ambas. Normalmente tardan de 4 a 6 semanas en aliviar calquera síntoma de depresión. Considérase que teñen efectos a longo prazo e inmediatos.^[17][19][20]
• Os inhibidores da monoamino oxidase tamén recaptan as aminas bioxénicas neurotransmisoras na sinapse, pero inhiben un encima monoamino oxidase que normalmente destrúe (metaboliza) algúns dos neurotransmisores despois da súa recaptación. Disponse de máis neurotransmisores (especialmente serotonina, noradrenalina e dopamina) para liberalos nas sinapses. Os inhibidores da monoamino oxidase tardan varias semanas en aliviar os síntomas da depresión.^{[17][19][21][22]}

Aínda que se observan cambios na neuroquímica inmediatamente despois de tomar estes antidepresivos, os síntomas pode que non empecen a mellorar ata varias semanas despois da administración. O aumento dos niveis de transmisor nas sinapses non poden por si sós aliviar a depresión ou a ansiedade.^[17][19][22]

O sistema colinérxico consta de neuronas que se proxectan desde o núcleo pedunculopontino, o núcleo tegmental laterodorsal e o prosencéfalo basal e interneuronas procedentes do striatum e o núcleo acumbente. Non está claro aínda se a acetilcolina como neuromodulador actúa por medio de volume de transmisión ou por transmisión clásica sináptica, xa que hai evidencias que apoia ambas as teorías. A acetilcolina únese tanto a receptores muscarínicos metabotrópicos (mAChR) coma a receptores nicotínicos ionotrópicos (nAChR). O sistema colinérxico está implicado na resposta a sinais relacionados coa vía da recompensa, potenciando a detección de sinais e a atención sensorial, regulando a homeostase, mediando na resposta ao estrés e codificando a formación de recordos.^[23][24]

O ácido gamma-aminobutírico (GABA) ten un efecto inhibidor sobre a actividade do cerebro e a medula espiñal.^[17]

Os neuropéptidos son pequenas proteínas utilizadas para a comunicación no sistema nervioso. Os neuropéptidos representan a clase máis diversa de moléculas de sinalización. Coñécense 90 xenes que codifican precursores de neuropéptidos humanos e en invertebrados coñécense uns 50.^[25] A maioría dos neuropéptidos únense a receptores acoplados á proteína G, porén, algúns neuropéptidos abren directamente canles iónicas ou actúan a través de receptores de quinase.

• Péptidos opioides. Constitúen unha gran familia de neuropéptidos endóxenos que están amplamente distribuídos polos sistemas nerviosos central e periférico. As drogas opiáceas como a heroína e a morfina actúan nos receptores destes neurotransmisores.^[26][27]

1. Endorfinas
2. Encefalinas
3. Dinorfinas

• Vasopresina
• Oxitocina
• Gastrina
• Colecistoquininas
• Somatostatina
• Cortistatinas
• RF-amidas
• Neuropéptido FF
• Neuropéptido Y
• Polipéptido pancreático
• Péptido YY
• Péptido liberador da prolactina
• Calcitonina
• Adrenomedulina
• Natriurético
• Péptidos similares á bombesina
• Endotelina
• Glicagón
• Secretina
• Péptido intestinal vasoactivo
• Hormona liberadora da hormona do crecemento
• Polipéptido inhibidor gástrico
• Hormona liberadora da corticotropina
• Urocortina
• Urotensina
• Substancia P
• Neuromedinas
• Tensina
• Cinina
• Granina
• Factor de crecemento nervioso
• Motilina
• Ghrelina
• Galanina
• Neuropéptido B/W
• Neurexofilina
• Insulina
• Relaxina
• Xene homólogo da proteína relacionada con agouti
• Prolactina
• Apelina
• Supresor da metástase
• Inhibidor que se une ao diazepam
• Cerebelinas
• Leptina
• Adiponectina
• Visfatina
• Resistina
• Nucleobindina
• Ubiquitina

Os neuromoduladores poden alterar o rendemento dun sistema fisiolóxico ao actuaren sobre os inputs asociados (por exemplo, xeradores de padróns centrais). Porén, os traballos de modelización suxiren que isto por si só é insuficiente,^[28] porque a transformación neuromuscular dun input neural a un input muscular pode ser afinado para rangos determinados de input. Stern et al. (2007) suxiren que os neuromoduladores deben actuar non só sobre o sistema de input, senón tamén deben cambiar a propia transformación para producir a contración axeitada dos músculos como resultado.^[28]

Os sistemas neurotransmisores son sistemas de neuronas do cerebro que expresan certo tipo de neurotransmisores, os cales dan lugar a distintos sistemas. A activación do sistema causa efectos en grandes volumes do cerebro, o que se chama transmisión de volume.^[29] A transmisión de volume é a difusión de neurotransmisores a través do líquido extracelular cerebral liberados en puntos que poden estar bastante afastados das células diana coa activación resultante de receptores extrasinápticos, e cun curso de tempo máis longo que para a transmisión nunha soa sinapse.^[30] Dita acción prolongada do transmisor chámase transmisión tónica, en contraste coa transmisión fásica que ocorre rapidamente en sinapses únicas.^[31][32]

O termo neuromodulación tamén se pode referir a unha clase emerxente de terapias médicas que actúan sobre o sistema nervioso para restaurar algunha función (como nos implantes cocleares), aliviar a dor ou controlar síntomas, como os tremores en trastornos do movemento como o párkinson. As terapias consisten principalmente en estimulación eléctrica dirixida a unha diana do sistema nervioso ou a infusión de medicamentos no líquido cefalorraquídeo usando unha entrega de fármacos intratecal, como baclofen para a espasticidade. Entre os aparellos de estimulación eléctrica están os sistemas de estimulación cerebral profunda (DBS), coloquialmente denominados "marcapasos do cerebro", estimuladores da medula espiñal (SCS) e estimuladores do nervio vago (VNS), que se implantan utilizando procedementos minimamente invasivos ou aparellos de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, que son completamente externos, entre outros.^[33]

• Substancia neuroactiva natural

• Neuromodulación e plasticidade neural
• International Neuromodulation Society
• Artigo de Scolarpedia sobre neuromodulación