Eoxina
As eoxinas son unha familia de eicosanoides proinflamatorios (compostos sinalizadores que regulan as respostas inmunitarias) que son producidos polos eosinófilos humanos (unha clase de leucocitos) e polos mastocitos por medio do metabolismo do ácido araquidónico, un ácido graxo omega-6 (ω-6), pola acción do encima araquidonato 15-lipoxixenase-1.[1][2] As eoxinas representan análogos 14,15 de leucotrienos e son sintetizados de maneira similar aos leucotrienos estándar.[2][3] As eoxinas contribúen á inflamación nas alerxias de vías respiratorias e de certos tipos de cancros, particularmente o linfoma de Hodgkin (un cancro orixinado a partir de leucocitos), cancro de próstata, e carcinoma de colon.[3]
Historia e nome
[editar | editar a fonte]As eoxinas son análogos 14,15 dos leucotrienos LTA4, LTC4, LTD4, e LTE4. Como os leucotrienos e os 14,15-leucotrienos teñen nomes moi similares, os 14,15-leucotrienos foron nomeados "eoxinas" para evitar a confusión que se podería producir ao referirse a ambos os grupos como "leucotrienos".[2][4] O nome eoxina deriva de eosinófilo, a célula branca sanguínea onde abundan e foron descubertos orixinalmente.[2][4]
Tipos
[editar | editar a fonte]Como se indica na seguinte sección de Bioquímica, hai catro tipos de eoxinas quimicamente distintas que se producen en serie a partir do ácido 15(S)-hidroperoxi-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoico, que son:
Bioquímica
[editar | editar a fonte]Un encima 15-lipoxixenase (a ALOX15 ou a ALOX15B) metaboliza o ácido araquidónico a ácido 15(S)-hidroperoxi-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoico (15(S)-HpETE); despois o 15(S)-HpETE é convertido no seu 14,15-trans-epóxido, o ácido 14,15-trans-epóxido óxido-5Z,8Z,10E,13E-eicosatetraenoico (é dicir, Eoxina A4 ou EXA4) polo encima ALOX15 e despois a ácido 14(R)-glutotionil-15(S)hidroxi-5Z,8Z,10E,13E-eicosatetraenoico (é dicir Eoxina C4 ou EXC4) por conxugación co glutatión pola acción da leucotrieno C4 sintase.[2][3][5] A EXC4 contén glutatión unido en configuración R ao carbono 14. O glutatión é un tripéptido formado por ácido glutámico, cisteína e glicina, é dicir, γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina. A EXC4 é despois metaboizada ao eliminarlle o residuo γ-L-glutamil (que formaba parte do glutatión) para formar a EXD4, que á súa vez é metabolizada eliminándolle o residuo de glicina (que formaba parte tamén do glutatión) para formar a EXE4.[2] Estas transformacións metabólicas son similares e crese que están mediadas polos mesmos encimas que as que metabolizan o ácido araquidónico a LTA4, LTC4, LTD4, e LTE4.[2][3][5]
Biosíntese en humanos
[editar | editar a fonte]Secuencia da ruta de síntese:[3][6][7]
- Ácido araquidónico → ácido 15(S)-hidroperoxi-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoico (ou 15(S)-HPETE)) a través de 15-LOX-1 ou posiblemente de 15-LOX-2, é dicir, ALOX15 e ALOX15B, respectivamente.
- 15(S)-HPETE → EXA4 pola acción do encima 15-LOX-1.
- EXA4 → EXC4 pola acción da LTC4 sintase tamén chamada "glutatión S-transferase II".
- EXC4 → EXD4 pola acción dun encima non identificado da clase da gamma-glutamiltransferase.
- EXD4 → EXE4 pola acción dun encima non identificado da clase da dipeptidase.
Fontes
[editar | editar a fonte]Producen eoxinas as células e tecidos ricos en actividade 15-LOX-1 como os eosinófilos humanos, mastocitos derivados do cordón umbilical, pólipos nasais de individuos alérxicos, células epiteliais das vías respiratorias, e as células de Reed-Sternberg L1236 derivadas de tumores de linfoma de Hodgkin.[2][3][5][8] Ademais, a EC4 é tamén producida por unha mestura de neutrófilos polimorfonucleares e eosinófilos illados do sangue de mini porcos tratados con alérxenos, e a ECA4 prodúcena os eosinófilos de rato; como estas células carecen de 15-LOX-1, pénsase que empregan a 12/15-lipoxixenase para iniciar esta síntese.[9]
Función
[editar | editar a fonte]As eoxinas foron definidas primeiramente en 2008 e aínda non se determinou se teñen un papel na fisioloxía ou patoloxía humana. Porén, a súa produción é estimulada nos eosinófilos humanos por agonistas fisiolóxicos como a prostaglandina D2, o leucotrieno C4, e a interleucina 5.[2] Ademais, as eoxinas estimulan a permeabilidade vascular nun sistema modelo endotelial vascular humano ex vivo,[2] e nun pequeno estudo feito a 32 voluntarios, a produción de EXC4 polos eosinófilos illados de persoas asmáticas graves e intolerantes á aspirina era maior que nos voluntarios sans e que nos asmáticos moderados.[10] Estes resultados levaron a suxerir que as eoxinas teñen accións proinflamatorias e están implicadas na asma grave, nos ataques de asma inducidos pola aspirina, e quizais noutras reaccións alérxicas. A produción de eoxinas polas células de Reed-Sternburg fixo que se propuxera que estes compostos están implicados no linfoma de Hodgkin.[3]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Greene ER, Huang S, Serhan CN, Panigrahy D (November 2011). "Regulation of inflammation in cancer by eicosanoids". Prostaglandins Other Lipid Mediat. 96 (1–4): 27–36. PMC 4051344. PMID 21864702. doi:10.1016/j.prostaglandins.2011.08.004.
Un grupo ben estudado de mediadores autacoides que son o produto do metabolismo do ácido araquidónico inclúen: as prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas e os produtos bioactivos derivados do citocromo P450 (CYP). Estes mediadores lipídicos denomínanse colectivamente eicosanoides e son xerados por distintos sistemas encimáticos iniciados polas ciclooxixenases (COX-1 e 2), as lipoxixenases (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb), e o citocromo P450s, respectivamente. Estas vías son a diana de fármacos aprobados para o tratamento da inflamación, dor, asma, alerxias, e trantornos cardiovasculares.
- ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE (January 2008). "Eoxins are proinflammatory arachidonic acid metabolites produced via the 15-lipoxygenase-1 pathway in human eosinophils and mast cells". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (2): 680–685. PMC 2206596. PMID 18184802. doi:10.1073/pnas.0710127105.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 Claesson HE (September 2009). "On the biosynthesis and biological role of eoxins and 15-lipoxygenase-1 in airway inflammation and Hodgkin lymphoma". Prostaglandins Other Lipid Mediat. 89 (3–4): 120–5. PMID 19130894. doi:10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003.
- ↑ 4,0 4,1 "European patent specification: METHODS FOR IDENTIFYING MODULATORS OF EOXIN FORMATION" (PDF). www.lens.org. 18 August 2010. p. 26. Consultado o 9 de xaneiro de 2016.
Como os eosinófilos son unha rica fonte destes novos metabolitos, suxerimos o nome eoxinas en vez de 14,15-leucotrienos para evitar confusión con compostos producidos pola vía 5-LO. Así, os nomes 14,1 5-leucotrieno A4, C4, D4 e E4 son substituídos por eoxina (Eox) A4, EoxC4, EoxD4 e EoxE4, respectivamente (fig. 33). Nunca se informou que as eoxinas se produzan a partir do ácido araquidónico en células humanas. Porén, atopárase anteriormente que os basófilos humanos converten o 14,15-leucotrieno A4 exóxeno a 14,15-leucotrieno C4 (33)14(R),15(s)-DHETE
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Sachs-Olsen C, Sanak M, Lang AM, Gielicz A, Mowinckel P, Lødrup Carlsen KC, Carlsen KH, Szczeklik A (2010). "Eoxins: a new inflammatory pathway in childhood asthma". J. Allergy Clin. Immunol. 126 (4): 859–867.e9. PMID 20920774. doi:10.1016/j.jaci.2010.07.015.
- ↑ "3. Eoxins". The AOCS Lipid Library. 26 May 2014. Arquivado dende o orixinal o 06 de marzo de 2015. Consultado o 5 January 2015.
Recentemente, foron caracterizados novos eicosanoides relacionados cos cisteinil-leucotrienos como produtos da 12/15-lipoxixenase (15-LOX-1) dos eosinófilos e mastocitos humanos. O produto primario da lipoxixenase, o 15-HPETE, crese que segue reaccionando co encima para producir o 14,15-epóxido, designado eoxina A4, e despois por analoxía coa biosíntese de leucotrienos este á súa vez reacciona co glutatión para producir eoxina C4, e de aí eoxina D4 (ligada á Cys-Gly) e eoxina E4 (ligada só á Cys). Igual que os cisteinil-leucotrienos, as eoxinas son potentes axentes pro-inflamatorios. ... as eoxinas foron implicadas na inflamación das vías respiratorias en pacientes de asma, e nos que teñen linfoma de Hodgkin, un trastorno maligno con moitas características de doenza inflamatoria.
- ↑ "Synthesis of Leukotrienes (LT) and Eoxins (EX) [Homo sapiens]". Reactome. Arquivado dende o orixinal o 02 de marzo de 2016. Consultado o 7 January 2015.
- ↑ Claesson HE, Griffiths WJ, Brunnström A, Schain F, Andersson E, Feltenmark S, Johnson HA, Porwit A, Sjöberg J, Björkholm M (2008). "Hodgkin Reed-Sternberg cells express 15-lipoxygenase-1 and are putative producers of eoxins in vivo: novel insight into the inflammatory features of classical Hodgkin lymphoma". FEBS J. 275 (16): 4222–34. PMID 18647347. doi:10.1111/j.1742-4658.2008.06570.x.
- ↑ Brunnström Å, Backman L, Tryselius Y, Claesson HE (2012). "Biosynthesis of eoxin C4 by porcine leukocytes". Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 87 (4–5): 159–63. PMID 22921794. doi:10.1016/j.plefa.2012.07.003.
- ↑ James A, Daham K, Backman L, Brunnström A, Tingvall T, Kumlin M, Edenius C, Dahlén SE, Dahlén B, Claesson HE (2013). "The influence of aspirin on release of eoxin C4, leukotriene C4 and 15-HETE, in eosinophilic granulocytes isolated from patients with asthma". Int. Arch. Allergy Immunol. 162 (2): 135–42. PMID 23921438. doi:10.1159/000351422.