HLA-A

O xene HLA-A está localizado no brazo curto do cromosoma 6 e codifica a cadea α e máis grande do HLA-A. A variación da cadea α do HLA-A é clave para a función do HLA. Esta variación promove a diversidade xenética na poboación. Como cada HLA ten unha afinidade diferente por péptidos de certas estruturas, o feito de que exista unha maior variedade de HLAs significa que se poderán "presentar" unha maior variedade de antíxenos na superficie celular, aumentando a probabilidade de que un subconxunto da poboación sexa resistente a un invasor alleo dado. Isto diminúe a probabilidade de que un só patóxeno teña a capacidade de exterminar toda a poboación humana.

Cada individuo pode expresar ata dous tipos de HLA-A, un procedente de cada un dos seus proxenitores. Algúns individuos herdarán o mesmo HLA-A do seu pai e nai, o que diminúe a súa diversidade individual para o HLA; porén, a maioría dos individuos recibirán dúas copias diferentes do HLA-A. Este mesmo padrón dáse para todos os grupos de HLA.^[8] En consecuencia, cada persoa só pode expresar un ou dous dos 2432 alelos coñecidos do HLA-A.

O Comité de Nomeamento da Organización Mundial da Saúde para Factores do Sistema HLA asignou un nome a todos os HLAs. Este nome está pensado para que poida proporcionar a maior cantidade de información sobre cada alelo á vez que sexa o máis curto posible. Un nome HLA é do tipo seguinte:

HLA-A*02:01:01:02L

Todos os alelos reciben polo menos unha clasificación de catro cifras (HLA-A*02:12). A letra A indica a que xene do HLA pertence o alelo. Hai moitos alelos HLA-A, así que a clasificación por serotipo simplifica a categorización. O seguinte par de cifras indica esta asignación. Por exemplo, HLA-A*02:02 Arquivado 2013-12-16 en Wayback Machine., HLA-A*02:04 Arquivado 2013-12-16 en Wayback Machine., e HLA-A*02:324 Arquivado 2013-12-16 en Wayback Machine. son todos membros do serotipo A2 (designados polo prefixo *02).^[2] Este grupo é o factor primario responsable da compatibilidade de HLAs. Todos os números que van despois deste non se poden determinar por serotipificación e desígnanse por medio da secuenciación do xene. O segundo conxunto de díxitos indica que proteína HLA se produce. Estes asígnanse pola orde en que foron descubertos e en decembro de 2013 coñecíanse 456 proteínas HLA-A*02 distintas (ás que se asignaron nomes desde HLA-A*02:01 a HLA-A*02:456). O nome de HLA máis curto posible inclúe estes dous detalles.^[1] Se o nome é máis longo, iso significa que hai mutacións sinónimas na rexión codificante e mutacións fóra da rexión codificante.

A proteína codificada polo xene HLA-A ten unha lonxitude de 365 aminoácidos e un peso molecular duns 41.000 daltons (Da).^[9] Contén segmentos correspondentes a 8 exóns.^[10]

O péptido sinal da proteína HLA-A consiste nunha serie de aminoácidos hidrófobos presentes no N-terminal da proteína que serven para dirixila ao retículo endoplasmático, onde se traducirán os restantes sete dominios.^[9][10][11] Os tres dominios α forman o suco de unión que sostén o péptido para a súa presentación ás células T CD8+. A rexión transmembrana é a rexión que está incrustada dentro da bicapa fosfolipídica da membrana do retículo endoplasmático.^[10] A proteína HLA-A é unha proteína transmembrana dun só paso.^[9] Os primeiros catro dominios da proteína están dentro do lume do retículo endoplasmático, mentres que os últimos tres dominios están fóra do lume, o que dá á proteína a orientación requirida para funcionar axeitadamente. Os últimos tres dominios da proteína forman unha cola de principalmente follas β que se encontra no citosol da célula.^[10]

Unha vez que a proteína HLA-A se traduciu completamente, debe pregarse nunha forma adecuada. Unha proteína chaperona molecular chamada calnexina e un encima chamado ERp57 axudan neste proceso de pregamento. A calnexina sostén a cadea pesada da proteína HLA-A, mentres que o Erp57 cataliza a fomación de pontes disulfuro entre a cadea pesada e a lixeira, que é a cadea de β₂ microglobulina. Este enlace induce un cambio conformacional na cadea pesada, formando o suco de unión. Despois a calnexina disóciase do complexo, agora chamado complexo de carga do péptido, e é substituída pola calreticulina, outra proteína chaperona. Unha proteína de transporte especializada chamada TAP transporta continuamente péptidos curtos de distintas partes da célula ao lume do retículo endoplasmático. A TAP únese despois ao complexo de carga do péptido xunto con outra proteína, chamada tapasina. Nese momento o complexo de carga do péptido consta de HLA-A (cadea pesada), β₂ microglobulina (cadea lixeira), un encima ERp57, a proteína chaperona calreticulina, a TAP (cun fragmento de péptido unido) e a tapasina. A tapasina incrementa a estabilidade da TAP, ademais de estabilizar todo o complexo de carga do péptido. Nese momento a TAP libera o péptido que transportaba dentro do lume do retículo endoplasmático. O complexo de carga do péptido asegura que haxa unha proximidade entre o suco de unión da proteína HLA-A e a TAP. Isto aumenta a probabilidade de que o péptido atope o suco. Se a afinidade do péptido pola proteína HLA-A é o suficientemente grande, este únese ao suco.^[13] Estudos realizados suxiren que a tapasina pode cargar activamente péptidos desde a TAP ao complexo HLA-A á vez que tamén sostén as moléculas de clase I no lume do retículo endoplasmático ata que se uniu un péptido de alta afinidade.^[14]

Unha vez que un péptido con afinidade suficientemente alta se une ao MHC de clase I, a calreticulina, o ERp57, a TAP e a tapasina liberan a molécula.^[13] Nese momento o complexo de clase I consta dunha proteína HLA-A unida á β₂ microglobulina e un péptido curto. Aínda está ancorado á membrana do retículo endoplasmático polo seu dominio transmembrana. En certo momento o retículo endoplasmático recibe un sinal e a porción da membrana que sostén o complexo evaxínase e é transportada ao aparato de Golgi para sufrir un maior procesamento. Desde o aparato de Golgi, o compleo transpórtase, de novo por medio de vesículas, á membrana plasmática. Neste punto a orientación que se mencionou previamente faise moi importante. A porción do complexo HLA-A que sostén o péptido debe estar na superficie externa da membrana plasmática. Isto conséguese coa fusión da vesícula de transporte coa membrana plasmática.^[11]

As moléculas do MHC de clase I teñen a misión de presentar pequenos péptidos, normalmente de 7-10 aminoáqcidos de lonxitude, ao sistema inmunitario. Unha glicoproteína chamada CD8 únese aos residuos 223-229 do dominio α3 da proteína HLA-A e esta glicoproteína estabiliza as interaccións entre o receptor de célula T dos linfocitos T citotóxicos (CD8⁺) e o MHC de clase I.^[15] O receptor de célula T ten tamén o potencial de unirse ao péptido que está sendo presentado polo MHC. Nun sistema inmunitario que funcione debidamente, só se permite que saian do timo as células T que non se unen a péptidos propios; deste xeito, se unha célula T se une ao péptido, este debe ser un péptido alleo ou anormal. A célula T inicia despois a súa apoptose ou morte celular programada. Este proceso pode ocorrer en só 5 minutos despois da presentación inicial do antíxeno alleo, aínda que normalmente deben pasar varias horas antes de que a morte celular sexa aparente.^[16] Este proceso é a base da inmunidade adquirida e serve como defensa primaria contra virus e outros patóxenos intracelulares.

Na década de 1960, xa era evidente que había factores en órganos e tecidos transplantados que a miúdo orixinaban a destrución do tecido doado debido á acción do sistema inmunitario do hóspede receptor. Os MHCs descubríronse orixinalmente como resultado desta observación.^[6] Hai dous tipos de complexos presentadores de péptidos, os MHC de clase I e os de clase II. Cada un deles ten múltiples xenes HLA, dos cales os HLA-A son só uns. Hai tres grandes tipos de HLAs que deberían coincidir entre doantes e receptores de transplantes para que non haxa rexeitamento. Son o HLA-A, HLA-B, (ambos MHCs de clase I) e HLA-DR (un MHC de clase II).^[8] Se os dous tecidos teñen os mesmos alelos que codifican estes tres HLAs, a probabilidade e gravidade do rexeitamento do transplante queda minimizada.^[17]

Os HLAs funcionan como a única ligazón entre o sistema inmunitario e o que ocorre dentro das células. Así, calquera alteración que afecte ao HLA, sexa a diminución ou o aumento da unión a certo péptido, exprésase como, respectivamente, o incremento ou diminución da susceptibilidade á enfermidade. Noutras palabras, certos HLAs poden ser incapaces de unirse a ningún dos péptidos curtos producidos por proteólise de proeínas patóxenas. Se este é o caso, non hai maneira de que o sistema inmunitario detecte que unha célula está infectada. Así, a infección pode progresar sen ser detectada. Tamén funciona no sentido contrario. Algúns HLAs únense a fragmentos de péptidos de patóxenos con afinidade moi alta. Isto en esencia "sobrecarga" o sistema inmunitario en relación a ese particular patóxeno, o que lle permite contrarrestar unha infección que podería doutro modo ser devastadora.^[6]

Un dos exemplos máis investigados de regulación inmunitaria diferencial dun patóxeno é o do virus da inmunodeficiencia humana. Como o VIH é un virus de ARN, muta de forma incriblemente rápida. Isto cambia os péptidos producidos por proteólise, o cal cambia os péptidos que os MHCs da célula infectada poden presentar ao sistema inmunitario. Calquera virus cunha mutación que crea un péptido con alta afinidade para un HLA determinado é destruído rapidamente polo sistema inmunitario e así non sobrevive, e o péptido de alta afinidade deixa de producirse. Porén, resulta que mesmo o VIH ten algunhas rexións conservadas no seu xenoma, e se una HLA pode unirse a un peṕtido producido a partir dunha desas rexións conservadas, hai pouco que o VIH poida facer para evitar a detección inmune e a súa destrución.^[6] Este é o principio que subxace na carga de VIH diferencial mediada polo HLA.

Ao haber unhas 2000 variantes do MHC codificado polo HLA-A, é difícil determinar o impacto de todas as variantes sobre as cargas de VIH. Porén, coñécense unhas poucas variantes seleccionadas que están implicadas. O HLA-A*30 diminúe a carga viral a menos de 10.000 copias/mm³, considerada bastante baixa. Por outra parte, o HLA-A*02 foi asociado a unha alta carga viral (maior de 100.000 copias/mm³) cando está asociado con HLA-B*45. Adicionalmente, viuse que os haplotipos HLA-A*23-C*07 e HLA-A*02-C*16 que se expresan tipicamente incrementaban a carga viral nunha mostra dun estudo da poboación de Zambia. Un dos haplotipos inhibidores do VIH máis efectivos era o HLA-A*30-C*03 mentres que un dos menos efectivos era o HLA-A*23*B*14. Ademais, o HLA-A*23 estaba moi correlacionado cun incremento da carga de VIH entre unha mostra de poboación, aínda que é importante sinalar que entre mostras de diferentes etnias esta correlación decrece significativamente.^[19]

Aínda que a clasificación do efecto de xenes e alelos HLA individuais sobre a presenza do VIH é difícil, pódense sacar algunhas claras conclusións. Os individuos homocigotos para un ou máis xenes HLA de clase I avanzan normalmente á SIDA máis rapidamente que os heterocigotos. Nalgúns individuos homocigotos a taxa de progresión é dobre que nos heterocigotos. Este avance diferencial está correlacionado estreitamente co grao de heterocigose.^[20] Ademais, certos alelos HLA-A están asociados con diferentes carags virais en pacientes infectados polo VIH; porén, debido á diversidade entre eses alelos, é difícil clasificar todos e cada un dos impactos dos alelos sobre a regulación inmune do VIH. Non obstante, é posible correlacionar a heterocigose nos alelos HLA-A coa diminución da taxa de progresión da SIDA.

Non só certos alelos HLA prescriben un incremento ou diminución da resistencia ao VIH, senón que o VIH pode alterar a expresión do HLA, e faino selectivamente orixinando unha redución da súa eliminación por células asasinas naturais (células NK). Descubriuse que o VIH regula á baixa a expresión do MHC de clase I en células infectadas. Porén, facéndoo indiscriminadamente deixa aberta a oportunidade de ser atacado polas células NK, porque as células NK responden á regulación á baixa do HLA-C e HLA-E. Obviamente, este mecanismo puxo unha presión selectiva sobre o VIH. Así, no VIH evolucionou a capacidade de regular á baixa o HLA-A e HLA-B sen alterar significativamente a expresión do HLA-C e HLA-E.^[21] Unha proteína codificada no xenoma do VIH chamada factor regulador negativo (Nef), induce este cambio ao unirse á cola citoplásmica do MHC de clase I mentres está aínda no retículo endoplasmático ou ocasionalmente mentres está nas etapas iniciais do seu transporte polo aparato de Golgi. Este complexo de MHC e Nef causa entón que a proteína adaptadora 1 (AP-1) dirixa o MHC aos lisosomas para a súa degradación en vez de á membrana plasmática, onde normalmente funciona.^[22] Ademais da regulación á baixa selectiva do HLA, a proteína Nef permite que o VIH regule á baixa o CD4 e o CD8. Estas glicoproteínas son esenciais para que, respectivamente, as células T axudantes e as células T citotóxicas se unan aos MHCs. Sen estes cofactores, é menos probable que ambos os tipos de células T se unan aos HLAs e inicien a apoptose, incluso se a HLA está expresando un péptido (non propio) derivado do VIH. Ambas as proteínas son tamén afectadas no seu dominio da cola citoplasmática.^[22] A combinación destas capacidades aumenta grandemente a habilidade do VIH de evitar a detección polo sistema inmunitario.

• Historia e denominación dos antíxenos leucocitarios humanos
• HLA-B
• HLA-C

• Molecular Anthropology Yahoo Group
• HLA Allele and Haplotype Frequency Database
• Lista completa da nomenclatura do de proteínas de clase I
• Relación de toda a información estrutural dispoñible en PDB para UniProt: P04439 (HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain) en PDBe-KB.